原发性醛固酮过多症

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      原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，简称原醛症）是以体内醛固酮分泌增多和肾素分泌受抑制的综合征。醛固酮分泌是自主性的或部分自主性的；肾素分泌受抑制是继发于醛固酮的分泌增多，临床以高血压、低血钾为特征。1954年Conn首先选报道一例分泌醛固酮的肾上腺皮质腺瘤经手术切除获得治疗，故又称之为Conn综合征。

原醛症是一种继发性高血压，在高血压人群中的患病率为0.5%～2%。但是，随着筛选方法的进步，近年采用血浆醛固酮/血浆肾素活性比值对血钾正常的高血压病患者进行筛查，发现10%以上为原发性醛固酮增多症。该病的发年龄高峰为30～50岁，国外报告的最小年龄3岁，最大年龄75岁。国内目前已经报告数百例，年龄最小的12岁，最大70岁。女性病人较男性稍多，男女之比约为1：（1.2～1.5），国外有文献报告1：2.3。

1.肾上腺腺瘤 约占原醛症的70%，多为单侧，左侧略多于右侧，肿瘤直径平均1.8cm。

2.醛固酮腺癌 单一产生醛固酮的恶性肿瘤，仅占不到原醛症的3%，一般生化检查与激素反应腺癌较腺瘤明显，在该症进展时合并有皮质醇增多或雄激素、雌激素增多。

3.原发性肾上腺增生 占原醛症6%～7%，肾上腺为双侧性肾上腺结节性增生，其确切病因尚不清楚。

4.特发性肾上腺皮质增生 是原醛症中另一常见病因占原醛症的10%～40%，双侧肾上腺球状带增生，有时伴结节。有人认为特发性增生的病因不在肾上腺本身，是由垂体前叶分泌的醛固酮刺激因素，一种分子量为26 000的糖蛋白兴奋醛固酮的释放。

5.糖皮质激素抑制性原醛症 多见于青年男性，呈家族性染色体显性遗传。原发缺陷是由于来自11β-羟化酶调节区基因复制与束状带醛固酮合成酶基因密码序列不等交叉融合所致形成的一种11β-羟化酶与醛固酮合成酶嵌合体。导致醛固酮合成酶在束状带异位表达，并受ACTH调控。此类患者每日服地塞米松1～2mg，2～3周后血压下降，低钾改善，血浆肾素活性上升。

6.异位醛固酮增多症 甚为罕见。可发生在肾或卵巢的恶性肿瘤，其生化表现与产生醛固酮的肾上腺肿瘤相同，即高醛固酮、低肾素及高18-羟皮质酮，不受体位变化的影响。摘除此肿瘤则患者血压、醛固酮、肾素及18-羟皮质酮均恢复正常。

1.高血压 高血压是最主要和最早出现的症状，一般呈良性经过，多数为中等程度高血压，但病程长时，有的病人舒张血压可高达16～20kPa（120～150mmHg），少数病人表现为恶性高血压。高血压的原因是由于醛固酮增加血容量，并增加了血管对去甲肾上腺素敏感性所致。用一般降压药常无明显疗效。病程长者可出现高血压的心、脑、肾损害，但其眼底改变常与高血压程度不平行；眼底视网膜病变轻微，出血罕见。

2.高尿钾、低血钾 原醛症病人因肾小管排钾过多，80%～90%的病人有自发性低血钾（2.0～3.5mmol/L）。也有部分病人血钾正常，但进高钠饮食或服用含利尿剂的降压药物后诱发低血钾。由于低血钾症，临床上可出现肌无力、软瘫、周期性麻痹、心律失常、心电图出现u波或ST-T改变等；长期低血钾可致肾小管空泡变性，尿浓缩功能差，病人可有多尿伴口渴，尿比重偏低，且夜尿量大于日尿量，常继发泌尿系统感染，病情严重者可出现肾功能损害。

3.其他 由于醛固酮增多，使肾小管对Na⁺的重吸收增强，而对K⁺及H⁺的排泌增加，除可导致高尿钾、低血钾外，还可产生细胞外液碱中毒；醛固酮增多使得肾排Ca²⁺、Mg²⁺离子也增加，同时因碱中毒使游离钙减少而使病人出现手足抽搐、肢端麻木等。

低血钾抑制胰岛素分泌，约半数病人可发生葡萄糖耐量低减，甚至可以出现糖尿病。此外，原醛症病人虽有钠潴留，血容量增多，但由于有“钠逸脱”作用，而无水肿。

GSH病人多数有家族史，常在青少年时发病，有明显的遗传倾向，儿童期发病则影响其生长发育。

对高血压病人常规查血钾，进行原醛症的筛选试验，并对下述高血压病人应考虑原醛症的诊断。

1.自发性低血钾（血清钾<3.5mmol/L）。

2.中重度低血钾（血清钾<3.0mmol/L）。

3.服用常规剂量的噻嗪类利尿剂而诱发严重低血钾，并且补充大量钾盐仍难以纠正。

4.停用利尿剂4周内血清钾仍不能恢复正常。

5.除外其他继发性原因的难治性高血压。

从伴有自发或诱发性低血钾的高血压病人中可发现原醛症，但是也有一部分病人无低血钾，文献报告有7%～38%的原醛症病人及大多数GSH病人的基础血清钾浓度正常，因此血钾正常不能除外原醛症。此外，在10%～20%已证实有肿瘤的原醛症病人中，即使给予短期盐负荷，也可不出现低血钾。

• 1.尿醛固酮测定24小时尿醛固酮量高于正常。

  2.血浆醛固酮测定平卧至少4个小时，于上午8时及立位活动2～4小时后各取血测血浆醛固酮。正常人血浆醛固酮4～12ng/dl，立位活动2～4小时后，因肾血流量下降，促使肾素-血管紧张素分泌增加，醛固酮分泌增多。腺瘤患者血浆醛固酮>25ng/dl，90%的患者立位后，血浆醛固酮无明显改变或减少，这是因为醛固酮分泌过多，血容量扩张，对肾素-血管紧张素系统强烈抑制，立位未能使肾素增加。多数增生患者血浆醛固酮常增加<25ng/dl），于立位时肾素增加导致醛固酮分泌增加。

  3.静脉输注盐水试验于2～4小时静脉输入等渗盐水2 000ml，输液前后分别取血测醛固酮与皮质醇。原发性高血压病人细胞外液容量扩张，可使血醛固酮远远下降，但该实验不能使腺瘤或增生患者血醛固酮降至正常范围，本试验可明确鉴别低肾素型高血压醛固酮增多。亦相当于高钠试验，仅适用于无明显低血钾，而临床高度怀疑为原醛症的患者。

  4.卡托普利试验卡托普利可阻断血管紧张素Ⅰ向Ⅱ的转化，从而减少醛固酮分泌。方法是清晨空腹（口服卡托普利50mg）、90分钟后分别取血测醛固酮，原发性高血压患者服卡托普利后血浆醛固酮明显抑制，而原醛症患者血浆醛固酮不受抑制。

  5.螺内酯试验螺内酯能拮抗醛固酮对肾小管的作用。每日口服螺内酯300～400mg（微粒型），2～3周后血压下降，血钾上升，则可初步诊断本病。本病患者对服用螺内酯反应良好者预示手术治疗后血压恢复的可能性大。

  6.其他类固醇测定 血浆18-羟皮质酮、皮质酮、去氧皮质酮测定，腺瘤患者三者均显著升高，而特醛症患者三者可正常或轻度升高，其中以18-羟皮质酮鉴别诊断价值最高。

  原发性醛固酮增多症之病因中，以腺瘤最多，特发性醛固酮增多症次之，原发性醛固酮增生症减少，因此，腺瘤与特发性醛固酮增多症之鉴别比较重要。Opocher报告原发性醛固酮增多症113例，其中腺瘤与特发性醛固酮增多症最常见，各占51%与44%。两组患者高血压水平相仿，腺瘤患者中低血钾较多见，血浆醛固酮水平较高，且大多数患者对立位醛固酮与静输ATII无反应（立位与静脉输ATII血浆醛固酮未升高）。而在特发性醛固酮增多症中均有反应。但偶尔亦可见到肾素反应性腺瘤（立位引起血浆肾素变化使醛固酮明显升高），大多数腺瘤患者，口服卡托普利，未能降低血浆醛固酮，腺瘤患者血浆18-羟皮质酮较高。

  7.腺瘤定位检查

  （1）肾上腺CT或MRI显像：CT为首选的无创性定位方法，采用连续薄层（2～3mm）及注射造影剂增强扫描，阳性率明显提高，能准确地诊断7mm直径以上的肿瘤。MRI诊断醛固酮瘤并不优于CT扫描，其价格昂贵，对较小的醛固酮瘤的诊断阳性率亦低于CT扫描，故临床上不应作为首选的定位方法。

  （2）肾上腺静脉造影和肾上腺静脉插管：取血样，测醛固酮和皮质醇。肾上腺静脉插管有一定技术难度（尤很难进入右肾静脉），并可致一些并发症（如静脉栓塞等）。若肿瘤直径>1cm，目前用CT或MRI较易做出判断，除非CT和MRI尚无法确认和识别，而生化指标又提示APA，才考虑采用此法。在单侧APA，肿瘤侧静脉所取血样的醛固酮显著升高而对侧血却与周围血循环中醛固酮水平相仿。

  （3）放射性碘化胆固醇肾上腺扫描和显像：应用¹³¹I或³⁵Se-6-硒-甲基胆固醇作肾上腺显像，可区分APA和IHA。用DXM预处理后，应用β-¹³¹Ⅰ-甲基碘-19-异胆固醇（NP-59）可进一步提高诊断的准确性。如患者预先服用过螺内酯会影响显像，应停药6周以上。DXM用量一般较大（1mg-日4次），并应给予复方碘液或KI封闭甲状腺。三种定位方法相对诊断准确性为：CT 73%～82%，肾上腺静脉插管取样95%，胆固醇显像51%～72%。

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1.原发性高血压 高血压患者服用噻嗪类利尿剂可出现低血钾症，此时应停服利尿剂2～3周。血钾可恢复正常，必要时可同时测血浆醛固酮与肾素，做卡托普利实验以鉴别。

2.继发性醛固酮增多症 表现为肾血管性高血压、肾素瘤等，呈高肾素与高醛固酮水平。

3.Liddle综合征 是一种常染色体显性遗传家族性疾病，为先天性肾小管吸收钠增多致高血钠，低血钾。而肾素与醛固酮正常，氨苯蝶啶治疗有效。

4.先天性肾上腺皮质增生症 在肾上腺类固醇合成过程中，由于11β或17α-羟化酶缺乏，醛固酮合成减少，而去氧皮质酮、皮质酮、18-羟去氧皮质酮及18-羟皮质酮生成增多。去氧皮质醇为强盐皮质激素，从而导致高血压与低血钾。同时有性激素合成障碍以及性腺发育异常，表现为原发闭经，假两性畸形等。

方案确定取决于原醛症的病因和患者对药物的反应。

1.手术治疗 腺瘤多进行一侧肾上腺腺瘤切除。特醛症做肾上腺大部切除，术后疗效差，目前宜采用服药物治疗。原发性肾上腺增生症可行肾上腺大部切除术，手术效果较好。

术前准备，服用螺内酯200～400mg/d，直至血压及血钾正常，约需1～2个月，此药的主要作用是阻断醛固酮与盐皮质激素受体的结合，待血压与血钾正常后渐减至维持量。此药耐受性好，副作用为皮疹、阳痿、乳房增大及上腹部不适。

腺瘤摘除后，血钾渐恢复正常。大部分患者（60%～89%）血压亦降至正常，其余患者高血压只需要一种或两种降压药即可控制。术后仍持续性高血压的原因是患者手术时年龄较大，术前高血压存在时间较长，已有血管病变或螺内酯试验已显示血压降低不满意者。

近年来通过腹腔镜做肾上腺肿瘤摘除，术后创伤小，术后恢复快，但要求术者有较丰富的经验与技巧。

2.药物治疗 手术禁忌者可服用螺内酯治疗，200～400mg/d 4～6周，渐减至维持量。通常血钾恢复正常较快，而血压往往要数周以上才逐渐下降。长期服用螺内酯75～100mg/d可维持血压正常，若出现药物副作用为乳腺发育，月经失调等，可改用氨苯蝶啶或阿米洛利。药物治疗同时应予低钠饮食。

降压药除螺内酯外，还可用钙通道阻滞剂硝苯地平、尼群地平等，亦可用血管紧张素转换酶抑制刺如卡托普利、依那普利等。

地塞米松1～2mg/d，可治疗糖皮质激素抑制性醛固酮增多症，一般应用3～4周后症状缓解，血钾上升，有时血压较难恢复正常，可加用钙通道阻滞剂。

诊断依据

• 持续性BP＞160/100 mmHg、难治性高血压（联合使用3种降压药物，其中包括利尿剂，BP＞140/90 mmHg或联合使用4种及以上降压药物，BP＜140/90 mmHg）

• 高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症

• 高血压合并肾上腺意外瘤

• 早发性高血压家族史或早发（小于40岁）脑血管意外家族史的高血压患者

• 原醛症患者中存在高血压的一级亲属

• 高血压合并阻塞性呼吸睡眠暂停

• 筛查前准备 

1. 尽量将血钾纠正至正常范围

2. 维持正常钠盐摄入

3. 停用对ARR影响较大药物至少4周：包括醛固酮受体拮抗剂、保钾利尿剂、排钾利尿剂，ACEI、ARB、CCB及甘草提炼物