高尿酸血症

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      高尿酸血症（hyperuricemia）是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病。临床上分为原发性和继发性两大类，前者多由先天性嘌呤代谢异常所致，常与肥胖、糖脂代谢紊乱、高血压、动脉硬化和冠心病等聚集发生，后者则由某些系统性疾病或者药物引起。少数患者可以发展为痛风，出现急性关节炎、痛风肾和痛风石等临床症状和阳性体征。本文重点讨论高尿酸血症。

病因和发病机制不清。由于受地域、民族、饮食习惯的影响，高尿酸血症发病率差异较大。2004年山东沿海地区流行病学调查显示高尿酸血症的患病率为23.14%。

一、高尿酸血症的形成

尿酸（uric acid）作为嘌呤代谢的终产物主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤经酶的作用分解而来。人体中尿酸80%来源于内源性嘌呤代谢，20%来源于富含嘌呤或核酸蛋白食物。正常人体内血清尿酸浓度在一个较窄的范围内波动。一般而言，尿酸随年龄的增加而增高，尤以女性绝经期后更为明显。血尿酸水平的高低受种族、饮食习惯、区域、年龄以及体表面积等多重因素影响。在37℃的饱和浓度约为420μmol/L（7mg/dl），高于此值即为高尿酸血症。

1. 尿酸排泄减少

尿酸排泄障碍是引起高尿酸血症的重要因素，包括肾小球滤过减少、肾小管重吸收增多、肾小管分泌减少以及尿酸盐（monosodium urate, MSU）结晶沉积。80%~90%的高尿酸血症具有尿酸排泄障碍，且以肾小管分泌减少最为重要。

2. 尿酸生成增多

主要由酶的缺陷所致，酶缺陷的部位：

(1) 磷酸核糖焦磷酸（5-phosphoribosyl-alpha-1-pyrophosphate, PRPP）合成酶活性增高，致PRPP的量增多；

(2) 磷酸核糖焦磷酸酰基转移酶（PRPP amidotransferase, PRPPAT）的浓度或活性增高，对PRPP的亲和力增强，降低对嘌呤核苷酸负反馈作用的敏感性；

(3) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine-guanine phosphoribsyltansferase, HGPRT）部分缺乏，使鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸及次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核苷酸减少，以致对嘌呤代谢的负反馈作用减弱；

(4) 黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase, XO）活性增加，加速次黄嘌呤转变为黄嘌呤，黄嘌呤转变为尿酸；

(5) 其他。

前3种酶缺陷证实为X伴性连锁遗传。

原发性高尿酸血症常伴有肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病和高血压等，目前认为与胰岛素抵抗有关。原发性高尿酸血症需建立在排除其他疾病基础之上；而继发者则主要由于肾脏疾病致尿酸排泄减少，骨髓增生性疾病致尿酸生成增多，某些药物抑制尿酸的排泄等多种原因所致。

嘌呤合成和代谢途径及其反馈调节机制

二、急性痛风性关节炎

临床上仅有部分髙尿酸血症患者发展为痛风，多数患者临床表现为急性关节炎。确切原因不清。

三、尿酸性肾结石

部分高尿酸血症的患者可以出现尿酸性结石，结石的发生率随血尿酸浓度的增高、尿尿酸排出量的增加而增多。尿酸在碱性环境中的溶解度远远高于酸性环境。酸性环境下可导致尿酸盐的溶解度下降，使尿酸结石易于形成。

四、急性尿酸性肾病

由于尿酸结晶在肾集合管、肾盂肾盏及输尿管内沉积，可使尿流阻塞发生少尿和急性肾衰竭，常见于骨髓增生性疾病化疗或放疗时尿酸盐大量产生的患者。

临床多见于40岁以上的男性，女性多在更年期后发病。常有家族遗传史。

一、 无症状期

仅有波动性或持续性高尿酸血症，从血尿酸增高至症状出现的时间可长达数年至数十年，有些可终身不出现症状，但随年龄增长痛风的患病率增加，并与高尿酸血症的水平和持续时间有关。

二、急性痛风性关节炎期

三、慢性痛风性关节炎期

四、 肾脏病变

主要表现在两方面：

1. 痛风性肾病

起病隐匿，早期仅有间歇性蛋白尿，随着病情的发展而呈持续性，伴有肾浓缩功能受损时夜尿增多，晚期可发生肾功能不全，表现为水肿、高血压、血尿素氮和肌酐升高。少数患者表现为急性肾衰竭，出现少尿或无尿，最初24小时尿酸排出增加。

2. 尿酸性肾石病

约10%~25%的痛风患者肾有尿酸结石，呈泥沙样，常无症状，结石较大者可发生肾绞痛、血尿。当结石引起梗阻时导致肾积水、肾盂肾炎、肾积脓或肾周围炎，严重者可致急性肾衰竭。感染可加速结石的增长和肾实质的损害。

五、眼部病变

肥胖痛风患者常反复发生睑缘炎，在眼睑皮下组织中发生痛风石。有的逐渐长大、破溃形成溃疡而使白色尿酸盐向外排出。部分患者可出现反复发作性结膜炎、角膜炎与巩膜炎。在急性关节炎发作时，常伴发虹膜睫状体炎。眼底视盘往往轻度充血，视网膜可发生渗出、水肿或渗出性视网膜剥离。

一、 血尿酸测定

血清标本，尿酸酶法。正常男性为150～380μmol/L（2.5~6.4mg/dl），女性为100～300μmol/L（1.6~5.0mg/dl），更年期后接近男性。血尿酸存在较大波动，应反复监测。

二、尿尿酸测定

限制嘌呤饮食5天后，每日尿酸排出量超过3.57mmol（600mg），可认为尿酸生成增多。

三、滑囊液或痛风石内容物检查

偏振光显微镜下可见针形尿酸盐结晶。

五、X线检查

六、电子计算机X线体层显像(CT)与磁共振显像(MRI)检查

CT扫描受累部位可见不均匀的斑点状高密度痛风石影像；MRI的T1和T2加权图像呈斑点状低信号。

一、诊断

男性和绝经后女性血尿酸>420μmol/L（7.0mg/dl）、绝经前女性>350μmol/L（5.8mg/dl）可诊断为高尿酸血症。中老年男性如出现特征性关节炎表现、尿路结石或肾绞痛发作，伴有高尿酸血症应考虑痛风。关节液穿刺或痛风石活检证实为尿酸盐结晶可做出诊断。X线检查、CT或MRI扫描对明确诊断具有一定的价值。急性关节炎期诊断有困难者，秋水仙碱试验性治疗有诊断意义。

二、鉴别诊断

1. 继发性高尿酸血症

如仅发现有高尿酸血症，必须首先排除继发性高尿酸血症，应详细询问病史以排除各种药物导致的血尿酸增高。继发性高尿酸血症或痛风具有以下特点：

(1) 儿童、青少年、女性和老年人更多见；

(2) 高尿酸血症程度较重；

(3) 40%的患者24小时尿尿酸排出增多；

(4) 肾脏受累多见，痛风肾、尿酸结石发生率较高，甚至发生急性肾衰竭；

(5) 痛风性关节炎症状往往较轻或不典型；

(6) 有明确的相关用药史。

2. 关节炎

(1) 类风湿关节炎：青、中年女性多见，四肢近端小关节常呈对称性梭形肿胀畸形，晨僵明显。血尿酸不高，类风湿因子阳性，X线片出现凿孔样缺损少见。

(2) 化脓性关节炎与创伤性关节炎：前者关节囊液可培养出细菌；后者有外伤史。两者血尿酸水平不高，关节囊液无尿酸盐结晶。

(3) 假性痛风：系关节软骨钙化所致，多见于老年人，膝关节最常受累。血尿酸正常，关节滑囊液检查可发现有焦磷酸钙结晶或磷灰石，X线可见软骨呈线状钙化或关节旁钙化。

3. 肾石病

高尿酸血症或不典型痛风可以肾结石为最先表现，继发性高尿酸血症者尿路结石的发生率更高。纯尿酸结石能被X线透过而不显影，所以对尿路平片阴性而B超阳性的肾结石患者应常规检查血尿酸并分析结石的性质。

原发性高尿酸血症与痛风的防治目的：1) 控制高尿酸血症，预防尿酸盐沉积；2) 迅速终止急性关节炎的发作；3) 防止尿酸结石形成和肾功能损害。

一、一般治疗

控制饮食总热量；限制饮酒和高嘌呤食物（如心、肝、肾等）的大量摄入；每天饮水2000ml以上以增加尿酸的排泄；慎用抑制尿酸排泄的药物如噻嗪类利尿药等；避免诱发因素和积极治疗相关疾病等。特别在放疗或化疗时要严密监测血尿酸水平。

二、高尿酸血症的治疗

目的是使血尿酸维持正常水平。

1. 排尿酸药

抑制近端肾小管对尿酸盐的重吸收，从而增加尿酸的排泄，降低尿酸水平，适合肾功能良好者；当内生肌酐清除率<30ml/min时无效。已有尿酸盐结石形成，或每日尿排出尿酸盐>3.57mmol（600mg）时不宜使用；用药期间应多饮水，并服碳酸氢钠3~6g/d；剂量应从小剂量开始逐步递增。常用药物：

(1) 苯溴马隆（benzbromarone）：25~100mg/d，该药的不良反应轻，一般不影响肝肾功能；少数有胃肠道反应，过敏性皮炎、发热少见。

(2) 丙磺舒（probenecid，羧苯磺胺）：初始剂量为0.25g，每日2次；两周后可逐渐增加剂量，最大剂量不超过2g/d。约5%的患者可出现皮疹、发热、胃肠道刺激等不良反应。

2. 抑制尿酸生成药物

别嘌醇（allopurinol）通过抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸的生成减少，适用于尿酸生成过多或不适合使用排尿酸药物者。每次100mg，每日2~4次，最大剂量600mg/d，待血尿酸降至360μmol/L以下，可减量至最小剂量或别嘌醇缓释片250mg/d，与排尿酸药合用效果更好。不良反应有胃肠道刺激，皮疹、发热、肝损害、骨髓抑制等，肾功能不全者剂量减半。

3. 碱性药物

碳酸氢钠可碱化尿液，使尿酸不易在尿中积聚形成结晶，成人口服3～6g/d，长期大量服用可致代谢性碱中毒，并且因钠负荷过高引起水肿。

三、急性痛风性关节炎期的治疗

绝对卧床，抬高患肢，避免负重，迅速给秋水仙碱，越早用药疗效越好。

1. 秋水仙碱（colchicine）

治疗急性痛风性关节炎的特效药物，通过抑制中性粒细胞、单核细胞释放白三烯B₄、糖蛋白化学趋化因子、白细胞介素-1等炎症因子，同时抑制炎症细胞的变形和趋化，从而缓解炎症。口服法：初始口服剂量为1mg，随后0.5mg/h或1mg/2h，直到症状缓解，最大剂量6~8mg/d。90%的患者口服秋水仙碱后48小时内疼痛缓解。症状缓解后调整为0.5mg，每天2~3次，维持数天后停药。不良反应为恶心、呕吐、厌食、腹胀和水样腹泻，发生率高达40%~75%，如出现上述不良反应须及时调整剂量或停药，若用到最大剂量而症状无明显改善时应及时停药。该药还可以引起白细胞减少、血小板减少等骨髓抑制表现以及脱发等。静脉法：秋水仙碱1~2mg溶于20ml生理盐水中，5~10分钟内缓慢静脉注射；如病情需要，4~5小时后重复注射1mg；24小时不超过4mg。静脉注射时避免药液外漏，否则可引起剧烈疼痛和组织坏死；此外静脉给药可产生严重的不良反应，如骨髓抑制、肾衰竭、弥散性血管内溶血、肝坏死、癫痫样发作甚至死亡，国内极少静脉给药。

2. 非甾体抗炎药

通过抑制花生四烯酸代谢中的环氧化酶活性，进而抑制前列腺素的合成而达到消炎镇痛。活动性消化性溃疡、消化道出血为禁忌证。常用药物：

(1) 吲哚美辛，初始剂量75~100mg，随后每次50mg，6~8小时1次；

(2) 双氯芬酸，每次口服50mg，每天2~3次；

(3) 布洛芬，每次0.3~0.6g，每天2次；

(4) 罗非昔布，25mg/d，症状缓解应减量，5~7天后停用。禁止同时服用两种或多种非甾体抗炎药，否则会加重不良反应。

3.  糖皮质激素

上述药物治疗无效或不能使用秋水仙碱和非甾体抗炎药时，可考虑使用糖皮质激素或ACTH短程治疗。如泼尼松，起始剂量为0.5~1mg/(kg·d)，3~7天后迅速减量或停用，疗程不超过2周；ACTH50U溶于葡萄糖溶液中缓慢静滴。可同时口服秋水仙碱1~2mg/d。该类药物的特点是起效快、缓解率高，但停药后容易出现症状“反跳”。

四、发作间歇期和慢性期的处理

治疗目的是维持血尿酸的正常水平（见高尿酸血症的治疗），较大痛风石或经皮溃破者可手术剔除。

五、其他

继发性高尿酸血症的治疗原则是：

(1) 积极治疗原发病；

(2) 尽量避免或减少使用可能引发和（或）加重高尿酸血症的药物和方法；

(3) 尽快控制急性痛风性关节炎的发作。

高尿酸血症和痛风常与代谢综合征伴发，应积极行降压、降脂、减重及改善胰岛素抵抗等综合治疗。

高尿酸血症与痛风是一种终身性疾病，无肾功能损害及关节畸形者，经有效治疗可维持正常的生活和工作。急性关节炎和关节畸形会严重影响患者生活质量，若有肾功能损害预后不良。

处置建议

• 高尿酸血症（HUA）临床分类

1. 原发性高尿酸血症：多由先天性嘌呤代谢异常所致，常与肥胖、糖脂代谢紊乱、高血压、动脉硬化和冠心病等聚集发生

2. 继发性高尿酸血症：由某些系统性疾病（如肾脏疾病、骨髓增生性疾病）或药物（如噻嗪类利尿药）引起

• 高尿酸血症分型见表1

• 根据是否出现痛风的症状、血尿酸的水平，临床遵循不同的治疗路径见图1、2

注:SUA:血尿酸;  HUA:高尿酸血

图1  痛风的治疗路径

图2  高尿酸血症的治疗路径

• 控制高尿酸血症，预防尿酸盐沉积

• 迅速终止急性关节炎的发作

• 防止尿酸结石形成和肾功能损害

• 所有高尿酸血症患者均需要生活方式调整

• 控制饮食总热量，低嘌呤饮食、多饮水、戒烟限酒

• 坚持运动，控制体重

• 慎用抑制尿酸排泄的药物，如噻嗪类利尿药等

• 避免诱发因素和积极治疗高血压、糖尿病、高脂血症等相关疾病

• 放疗或化疗时需严密监测血尿酸水平

• 控制目标和干预治疗切点

1. 控制目标

血清尿酸（SUA）＜360 μmol/L（对于有痛风发作的患者，SUA宜＜300 μmol/L）

2. 干预治疗切点见图3

图3  高尿酸血症干预治疗切点

• 降尿酸常用药物

1. 抑制尿酸生成的药物，建议使用别嘌醇或非布司他

2. 促进尿酸排泄的药物，建议使用苯溴马隆

3. 上述2类药物合用：单一药物疗效不好、血尿酸明显升高、痛风石大量形成时可考虑

• 适当碱化尿液

常用碳酸氢钠或枸橼酸氢钾钠碱化尿液，使尿pH6.2～6.9，从而有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出

• 积极控制与血尿酸升高相关的代谢性疾病及心血管危险因素，如肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、高血压、高脂血症、慢性肾脏病、冠心病或卒中等

• 根据病情，可在降糖、调脂、降压同时进行降尿酸治疗，常用药物二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平

• 积极治疗原发疾病

• 尽量避免或减少使用可能引发和（或）加重高尿酸血症的药物和方法

• 尽快控制急性痛风性关节炎的发作

用药建议

• • 高尿酸血症临床分类

  分为原发性和继发性高尿酸血症

  • 高尿酸血症分型见表1

  
  

  

  
  

• 控制目标和干预治疗切点

1. 控制目标：血尿酸（SUA）＜360 μmol/L（对于有痛风发作的患者，SUA宜<300 μmol/L）

2. 干预治疗切点见图1

图1 高尿酸血症干预治疗切点

• 降尿酸治疗

1. 抑制尿酸生成的药物

(1) 适用于肾功能减退和每天尿酸排出量超过600 mg者

(2) 建议使用别嘌醇或非布司他

2. 促进尿酸排泄的药物

(1) 适用于肾功能良好和每天尿酸排出量小于600 mg者

(2) 建议使用苯溴马隆

3. 上述2类药物合用：单一药物疗效不好、血尿酸明显升高、痛风石大量形成时可考虑  

4. 常用药物见表2、3

5. 降尿酸治疗初期，建议使用低剂量秋水仙碱（1.5～1.8 mg/d）预防急性痛风关节炎复发（2B）

• 适当碱化尿液

1. 碱化尿液使尿pH6.2~6.9，有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出

2. 常用药物见表4

检查建议

• 血尿酸测定

血尿酸升高对诊断高尿酸血症有重要意义

• 尿尿酸测定

有助于高尿酸血症分型

• 关节液或痛风石内容物检查

偏振光显微镜下可见双折光的针形尿酸盐结晶

• 急性关节炎期：非特征性软组织肿胀

• 慢性期：软骨缘破坏，关节面不规则，特征性改变为穿凿样、虫蚀样圆形或弧形的骨质透亮缺损

• CT：可见不均匀的斑点状高密度痛风石影像

• MRI：T1和T2加权图像呈斑点状低信号

• 双源CT：血尿酸正常的痛风疑似患者，若条件允许，可考虑使用双源CT进行辅助诊断

患者指导

• 对于以下的高危人群，建议定期进行筛查，测定血尿酸，及早发现高尿酸血症

1. 高龄

2. 男性

3. 肥胖

4. 一级亲属中有痛风史

5. 静坐的生活方式

• 限酒、禁烟
  

• 减少高嘌呤食物的摄入，规律饮食，增加新鲜蔬菜的摄入

• 大量饮水（每日2000 ml以上），减少富含果糖饮料的摄入，规律作息

• 规律运动，控制体重，防止剧烈运动或突然受凉

• 预防高尿酸血症应避免下列各种危险因素

1. 饮食因素：高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓肉汤、饮酒（尤其是啤酒）等

2. 疾病因素：心血管和代谢性疾病如高血压、2型糖尿病、代谢综合征、慢性肾病等

3. 避免长期使用可能造成尿酸升高的治疗伴发病的药物

(1) 建议权衡利弊后去除可能造成尿酸升高的药物如小剂量阿司匹林、袢利尿剂、噻嗪类利尿剂和烟酸等

(2) 需服用利尿剂且合并高尿酸血症的患者应避免应用噻嗪类利尿剂

(3) 应用小剂量阿司匹林（<325 mg/d）防治心血管疾病者不建议停用，只是需要加以关注，定期复查血尿酸

• 无肾功能损害及关节畸形者，经有效治疗可维持正常的生活和工作

• 急性关节炎和关节畸形会严重影响患者生活质量，若有肾功能损害预后不良