结核性脑膜炎

疾病详情

    结核性脑膜炎（tuberculous meningitis,TBM）是由结核分枝杆菌引起的软脑膜和脊髓膜的非化脓性炎症。是最常见的神经系统结核病,患者亚急性或慢性起病,出现发热、头痛、脑膜刺激征及神经功能缺损症状等。TBM常继发于粟粒性肺结核或体内其他器官结核病后。近年来因结核菌的基因变异、抗结核药物研制相对落后等原因,结核病的发病率及病死率有增高趋势。

    TBM病原菌大多为人型结核分枝杆菌,少部分为牛型结核分枝杆菌。大多数TBM先有肺结核或其他部位如淋巴结、肠、骨、肾等器官结核,后继发TBM。本病的感染途径:结核杆菌经淋巴系统和血行播散进入脑膜,在软脑膜种植,形成粟粒状结核结节,结节破溃后,大量结核杆菌进入蛛网膜下腔,形成TBM。部分患者由于颅骨或脊柱结核病灶直接破入颅内或椎管内而发生。此外,TBM也可以继发于免疫功能低下时体内潜伏结核菌的激活,经血行播散,在脑实质中形成结核灶,破入蛛网膜下腔或脑室。TBM约占全身性结核病的6%。

TBM主要侵犯颅底软脑膜,尤其是脚间池、桥池、视交叉池等部位,有时可沿血管侵及大脑外侧面,也可向下延及软脊膜。TBM病变性质为慢性纤维素性渗出性炎症,被侵犯的软脑膜增厚,可见脑底部蛛网膜下腔内有白色或淡黄色胶样渗出物,有时与邻近脑神经粘连,致相应的脑神经麻痹,最常损伤的是动眼神经和展神经。炎症还可致第四脑室正中孔、外侧孔堵塞或伴发颗粒性室管膜炎而呈现梗阻性脑积水,脑实质内的结核病可以中心部位为干酪样坏死灶,周围为结核性肉芽组织,常为单个或多个球状病灶,称为结核球。TBM也可侵犯血管,形成结核性血管炎,病变血管管腔狭小,可造成脑梗死。

1.本病多起病隐袭,病程缓慢,也可急性或亚急性起病。

2.结核中毒症状 低热、盗汗、食欲不振、轻微头痛、恶心、精神萎靡及乏力等。

3.神经系统症状

（1）脑膜刺激征及颅内压增高:头痛、呕吐、颈项强直及Kernig征阳性,眼底可有不同程度的视盘水肿,严重时出现去大脑强直发作或去皮质状态。

（2）脑神经损害:常见动眼神经和展神经损伤,面神经、视神经有时亦可受损。

（3）脑实质损害:可出现癫痫发作、精神症状、意识障碍。也可因动脉炎而发生偏瘫、交叉瘫、截瘫及四肢瘫。

（4）脊髓损伤:多发生在疾病晚期,由脊膜粘连、肥厚,压迫或影响脊髓血管所致,可出现截瘫、四肢瘫及膀胱、直肠功能障碍。

4.老年人头痛、呕吐、脑膜刺激征及高颅压症状可不明显。

1.血液检查 外周血白细胞正常或轻度增高,红细胞沉降率增快。

2.约50%患者皮肤结核菌素试验阳性。

3.CSF检查 压力增高,可达400mmH₂O。外观无色透明或微黄,静置后可形成纤维薄膜。细胞数增高,多为（50~500）×10⁶/L,以淋巴细胞为主,但疾病早期可以有多核白细胞蛋白增高,通常为1~2g/L。糖含量减少,氯化物亦减低。CSF培养出结核菌可确诊,但其阳性率很低、周期长,难以满足临床实际工作需要。PCR检测CSF中分枝杆菌的DNA片段,是目前诊断TBM的最快方法,其缺点是易出现假阳性。

4.影像学检查

（1）X线检查:约50%胸部X线片可见活动性或陈旧性结核感染证据。

（2）脑CT扫描:可见侧裂池、鞍上池、视交叉池、环池和脚间池密度增高,增强后脑池内、大脑半球和小脑表面呈线状或粗毛刺状强化;慢性期可见梗阻性脑积水,双侧侧脑室与第三脑室扩大,而第四脑室多正常;部分病例因合并继发性脑梗死呈现低密度灶;约10%可见结核瘤。

（3）脑MRI扫描:炎性渗出物在基底池表现为长T1和长T2异常信号,增强后更明显;大脑半球凸面脑膜可见增厚和强化;结核瘤可因病程不同而呈现不同的变化。

1.诊断要点①有结核密切接触史;②身体其他部位如肺、脊柱等有结核灶;③亚急性起病,慢性迁延病程,有结核中毒症状;④脑膜刺激征阳性伴颅内压增高或神经系统局灶症状;⑤CSF检查具有结核菌感染特征性改变;⑥CT和（或）MRI检查有相应部位的异常所见;⑦有上述症状,在CSF培养或抗酸杆菌涂片中发现结核杆菌即可确诊。45%~70%的患者CSF结核杆菌培养呈阳性,但阳性结果常出现在发病6~8周以后,所以在拟诊作出后,应及早根据经验给予抗结核治疗。

2.鉴别诊断

（1）隐球菌性脑膜炎:临床症状和CSF改变与TBM相似,但无低热、盗汗等结核中毒症状,最可靠的鉴别方法是CSF墨汁染色检查或CSF真菌培养找到新型隐球菌。

（2）囊虫性脑膜炎:病史较长,一般无发热,患者一般状态较好,脑膜刺激征相对较轻可有便绦虫节片史,皮下可有囊虫结节,CSF囊虫抗体阳性有助于鉴别。

（3）病毒性脑膜炎:与轻型或早期TBM的CSF改变极为相似,但CSF无纤维薄膜形成,糖含量多正常,乳酸及C反应蛋白均正常。而TBM后两项增高。

（4）脑膜癌病:是由身体其他器官的恶性肿瘤转移到脑膜而致,多发于中老年人。临床上两者均可表现为高颅压症状和脑膜刺激征,通过全面检查发现颅外癌性病灶有助于脑膜癌病的诊断,CSF细胞学发现肿瘤细胞可确诊脑膜癌病。

1.治疗原则 应遵循早期用药、合理选药、联合用药、系统治疗的原则。早期诊断、合理治疗是改善预后的关键。

2.抗结核药物治疗 目前认为异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇是治疗TBM最有效的联合用药方案。根据WHO建议,至少从上述抗结核药物中选择3种联合治疗,目前临床上急性期主张用异烟肼+利福平+吡嗪酰胺构成三联用药,病情严重者可酌情加用链霉素或乙胺丁醇构成四联用药。具体用药量及时间见表1。

表1 一线抗结核药物的使用方法

TBM的治疗在症状得到控制后仍继续用药1年至1年半,总疗程不得少于12个月,以避免复发、确保疗效。

（1）异烟肼:对结核杆菌有高度选择性,抑制结核菌DNA合成,破坏菌体内酶活性,低浓度抑菌、高浓度杀菌,对细胞内外结核杆菌均有作用,是目前治疗各种结核病的最常用药物。主要副作用有末梢神经炎、肝损害及皮疹、药物热、粒细胞减少、血小板减少等。异烟肼治疗中应同时口服维生素B6以预防该药导致的周围神经病。

（2）利福平:与细菌的RNA聚合酶结合,干扰mRNA的合成,抑制细菌的生长繁殖,对细胞内外繁殖期、静止期结核杆菌均有作用。利福平的副作用有消化道反应、肝损害、过敏反应及头晕、乏力等。

（3）吡嗪酰胺:进入菌体后转变为吡嗪酸,在酸性环境中抗菌作用增强,能在细胞内抑杀结核杆菌,对细胞外细菌无效。主要不良反应有肝损害、关节肿胀、酸痛、诱发痛风、排尿困难等。

（4）链霉素:为氨基糖苷类抗生素,对吞噬细胞外的结核菌有杀灭作用。主要不良反应有耳毒性、肾毒性及过敏反应。

（5）乙胺丁醇:通过抑制细菌RNA合成而抑制结核杆菌的生长,对细胞内外结核杆菌有较强的抗菌作用,对繁殖状态结核菌有作用,对静止状态的细菌几乎无影响,对异烟肼或链霉素有耐药的结核杆菌亦有效。主要副作用有球后视神经炎、胃肠道反应、粒细胞减少等。

3.肾上腺皮质激素 有抗炎、减轻水肿、抑制纤维化、溶解渗出物和减少CSF分泌的作用（但必须在充分抗结核治疗的基础上用药）。一般适用于以下情况:①中毒症状明显,高热持续不退;②颅内压增高;③TBM合并脑积水、血管炎或蛛网膜炎,有蛛网膜下腔粘连;④出现神经系统局灶症状;⑤CSF中蛋白浓度极高,有可能形成凝块造成椎管堵塞;⑥结核瘤伴周围水肿;⑦视觉损伤。

常用地塞米松,初始剂量为20~40mg,每日静脉滴注1次,每3~7天减量1次,以减少副作用,整个用药疗程为1~1.5个月。围水肿;⑦视觉损伤。

常用地塞米松,初始剂量为20~40mg,每日静脉滴注1次,每3~7天减量1次,以减少副作用,整个用药疗程为1~1.5个月。

4.鞘内注射 对晚期病情顽固或合并蛛网膜下腔粘连者,在全身药物治疗的基础上,可辅以鞘内注射治疗。一般选用异烟肼（100mg）、地塞米松（5~10mg）、α-糜蛋白酶（4000U）和透明质酸酶（1500U）,每隔2天给予1次联合鞘内注射。症状消失后每周注射2次,体征消失后每1~2周注射1次,直至CSF检查正常。

5.支持及对症治疗 注意加强营养,保证足够的能量,改善全身状况,增强抵抗力;有颅内高压者应给予甘露醇、呋塞米等脱水药物治疗;对癫痫发作患者可给予抗癫痫治疗。治疗开始后的2~3个月应进行神经影像学检查,以后每3~6个月进行复查,以判断疾病恢复情况。对结核球的治疗通常需要2年以上

    本病的预后取决于病情的严重程度、治疗是否及时彻底。如能早期诊断、尽快进行系统治疗,则预后较好。若治疗不彻底或病程迁延,约25%患者可遗有癫痫发作、蛛网膜粘连、脑积水、脑神经麻痹、瘫痪、智力障碍等并发症,严重者可死于脑疝。即使经过适当的治疗,本病仍有1/3的患者死亡。

处置建议

早期给药、合理选药、联合用药及系统治疗，只要患者临床症状、体征及实验室检查高度提示本病，即使抗酸染色阴性亦应立即开始抗结核治疗

保持呼吸道通畅，注意维持营养及水、电解质的平衡，必要时小量输血或给予静脉高营养

高热者者给予物理降温、抗惊厥

加强护理，预防压疮等并发症

用药建议

异烟肼、利福平、吡嗪酰胺或乙胺丁醇、链霉素是治疗结核性脑膜炎最有效的联合用药方案。儿童因乙胺丁醇的视神经毒性作用、孕妇因链霉素对听神经的影响而尽量不用

WHO建议应至少选择3种药联合治疗，常用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺，耐药菌株可加用链霉素或乙胺丁醇

用于脑水肿引起的颅内压增高，伴局灶性神经体征和蛛网膜下腔阻塞的重症患者，成人常选用泼尼松口服

重症患者在全身用药同时可鞘内注射异烟肼、地塞米松、α-糜蛋白酶、透明质酸酶。脑脊液压力较高的患者慎用此法

颅内压增高者可选用渗透性利尿剂，如20%甘露醇、甘油果糖或甘油盐水等，同时及时补充丢失的液体和电解质

检查建议

血常规大多正常，可有血沉升高，半数患者皮肤结核菌素试验阳性

脑脊液检查：可见淋巴细胞和蛋白质增高，糖及氯化物明显降低。脑脊液抗酸染色少数为阳性。脑脊液培养出结核菌可确诊，但需大量脑脊液和数周时间

可显示基底池、皮质脑膜、脑实质多灶的对比增强和脑积水

患者指导

预后与患者的年龄、病情、治疗是否及时有关，发病时昏迷是预后不良的重要指征；临床症状体征完全消失，脑脊液的白细胞数、蛋白质、糖和氯化物恢复正常提示预后良好

即使经过适当的治疗，仍有约1/3的结核性脑膜炎患者死亡