结缔组织病

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• 红斑狼疮（lupus erythematosus，LE）是一种经典的自身免疫病，为病谱性疾病，包括慢性皮肤红斑狼疮（chronic cutaneous lupus erythematosus，CCLE）、亚急性皮肤红斑狼疮（subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE）、急性皮肤红斑狼疮（Acute cutaneous lupus erythematosus，ACLE）和系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE），以及其他特殊类型，如新生儿红斑狼疮（neonatal lupus erythematosus，NLE）和药物性红斑狼疮（drug-induced lupus，DIL）等。CCLE病变主要局限于皮肤。SLE是红斑狼疮中最严重的类型，除皮肤黏膜外，可伴有内脏多系统受累。SCLE是介于盘状红斑狼疮和SLE之间的中间类型，常伴有系统症状，但较少累及肾及中枢神经系统。大约有20%的SLE患者在病程中出现DLE样皮损，约50%的SCLE和5%的盘状红斑狼疮患者可发展为SLE。

  【病因及发病机制】

  病因尚未不清楚，目前认为与本病发病相关的因素包括：

  1.遗传因素 SLE患者的一级或二级亲属患本病或其他自身免疫性疾病的频率高于一般人群；同卵双生子均发病的比率（24%～69%）明显高于异卵双生子（2%～9%）；SLE患者存在遗传易感性，如人类主要组织相容性复合体（HLA）Ⅱ类D区的DR2、DR3、DQA1 DQB1和HLA Ⅲ类基因中C4AQ异常。近年来大样本的中国汉族SLE患者和正常人全基因组关联分析（genome wide association study，GWAS）结果除了证实之前研究发现的中国汉族人易感位点BLK、IRF5、STAT4、TNFAIP3、TNFSF4、6q21 和22q11.21外，还发现了9个新的SLE易感位点：ETS1、IKZF1、RASGRP3、SLC15A4、TNIP1、7q11.23、10q11.22 11q23.3 和 16p11.2。

  2.性激素 本病好发于女性，尤其是育龄期女性，并且妊娠可诱发或加重SLE。在动物模型中也发现雌激素可使NZB/NZW小鼠病情加剧，而雄激素则可缓解其病情，说明性激素与SLE发生相关。

  3.物理因素 LE皮损对日光敏感，紫外线照射可诱发或加重本病。研究表明，紫外线照射可改变皮肤组织中DNA的化学结构，增加其抗原性，引起抗DNA抗体产生，从而激发或加重LE。

  4.药物及其他 多种药物如肼苯达嗪、普鲁卡因胺、甲基多巴、异烟肼、青霉素等能诱发药物性红斑狼疮，大多数药物诱发性狼疮临床症状较轻。虽至今尚未从组织中分离出相关的病原体，但某些感染（尤其是病毒感染）可诱发或加重本病。另外，精神抑郁、劳累等也与本病发病有一定关系。

  总之，目前认为本病的发病机制可能是在具有LE易感基因的基础上，某些环境因素通过异常的表观遗传调控，导致机体的免疫功能紊乱，包括抑制性T细胞功能受损、B细胞多克隆活化产生多种自身抗体、细胞因子分泌及其受体表达异常等。近年来的研究表明，SLE患者T细胞DNA存在病理性低甲基化，从而使T细胞自身免疫相关基因过度表达，具有自身反应性，刺激B细胞产生大量自身抗体；而T细胞发生病理性DNA低甲基化的原因及机制与转录调节蛋白RFX1水平降低、凋亡相关蛋白Gadd45a水平升高及ERK信号通路缺陷相关。LE患者B细胞产生多种自身抗体，这些自身抗体与血细胞某些抗原通过Ⅱ型超敏反应可致血细胞减少；抗原抗体复合物沉积通过Ⅲ型超敏反应引起肾小球肾炎、浆膜炎、关节炎、血管炎等而Ⅳ型超敏反应可能参与内脏和皮肤损伤及病程慢性化。

• 一、盘状红斑狼疮（discoid lupus erythematosus，DLE）

• DLE为CCLE最常见的临床类型。多见于中年人，男女比例约为1∶3

  （一）临床表现

  皮损初起为扁平或边缘微隆起的盘状红斑或斑块，表面附有黏着性鳞屑，剥去鳞屑可见其下的角栓和扩大的毛囊口，皮损中央逐渐萎缩、色素减退，而周围多有色素沉着（图1）。

  皮损好发于面部，特别是鼻背、面颊，呈蝶形分布，亦可累及头部、耳廓、唇。唇部皮损以下唇常见，易附有灰白色鳞屑，可见糜烂及萎缩。头皮受累可致永久性脱发。皮损仅累及头面部者为局限性DLE，同时累及躯干及手足四肢时则称为播散性DLE。一般无自觉症状或有轻微瘙痒灼热感，日晒可使皮损加重或复发。全身症状无或轻微，少数患者（多见于播散型）可伴有低热、乏力或关节痛等。本病病程呈慢性，极少数患者经久不愈的皮损晚期可继发鳞状细胞癌。

  

  图1 面部盘状红斑狼疮

  （二）实验室检查

  播散型DLE患者可出现白细胞减少、红细胞沉降率（血沉）加快、ANA滴度升高，有发展为SLE的可能，应密切监测。

  （三）组织病理和免疫病理

  可见角化过度、表皮萎缩、基底细胞液化变性、毛囊角栓、基底膜增厚、色素失禁等，真皮血管和附属器周围有灶性，有时甚至较密集的淋巴细胞浸润，胶原纤维间可有黏蛋白沉积（图2、图3）。

  直接免疫荧光检查，即狼疮带试验（lupus band test，LBT），在DLE皮损表皮和真皮交界

  

  图2 盘状红斑狼疮组织病理改变模式图

  处可见IgG、IgM和C3颗粒样带状沉积，阳性率为80%～90%。正常皮肤直接免疫荧光检查一般为阴性。

  （四）诊断和鉴别诊断

  本病依据典型皮损结合组织病理学改变及直接免疫荧光检查不难诊断。但应注意有无系统受累，以与SLE鉴别，此外尚需与扁平苔藓脂溢性皮炎、多形性日光疹、白癜风等鉴别。

  （五）治疗

  治疗目标包括减少皮肤的急性炎症以及防止继发性的色素减退和瘢痕形成。消除患者恐惧心理，告诫患者避免日晒，外出时使用遮光剂及戒烟等。

  

  图3 盘状红斑狼疮组织病理改变

  1.局部治疗 外用糖皮质激素制剂，皮损顽固、数目少者可行糖皮质激素皮损内注射也可选用液氮冷冻治疗。

  2.全身治疗 用于皮损较广泛或伴有全身症状者。

  （1）抗疟药：常用羟氯喹0.2～0.4g/d，分2次口服；因羟氯喹能缓慢沉积在视网膜色素上皮细胞，引起视网膜病，用药超过半年应检查眼底，以后每3个月复查一次。

  （2）沙利度胺：初始量200mg/d，分2次口服。出现疗效后减为100 mg/d，维持3～5个月。对抗疟药不敏感者可选用，但在1年内有生育意向的患者忌用。

  （3）维A酸类药物：对疣状DLE效果好。可用异维A酸1mg/（kg·d）。

  （4）糖皮质激素：泛发病例可用小剂量泼尼松15～30mg/d，病情好转后缓慢减量。

• 二、亚急性皮肤红斑狼疮（subacute cutaneous lupus erythematosus SCLE）

• 

  图4 面部环形红斑型亚急性皮肤红斑狼疮皮损

  1979年首次报道，占所有LE的10%～15%，好发于中青年女性。

  （一）临床表现

  多累及躯干上部的暴露部位，如面、颈上胸、肩背和上肢等处，主要有两种皮损表现。

  1.环形红斑型 皮损初起为红色水肿性斑片或小丘疹，皮损逐渐扩大，中央消退，形成边缘轻度隆起浸润的环形或弧形水肿性红斑红斑平滑或有少许鳞屑，环形红斑可融合成多环形或不规则形。皮损中央可留有浅灰色色素沉着和毛细血管扩张（图4）。

  2.丘疹鳞屑型 皮损初起为红色小丘疹渐扩大成大小不等、形状不一的暗红色或淡红色斑或斑块，上附薄层非黏着性鳞屑，似银屑病样或糠疹样。

  SCLE的皮损呈光敏性，愈后不留瘢痕，多有色素改变，亦可见毛细胞血管扩张。皮损不易累及上臂内侧、腋窝、侧腹部和指节部位部分患者可合并DLE皮损。环形红斑型患者病情相对较稳定，丘疹鳞屑型患者有发展成SLE的倾向。

  SCLE部分患者伴有关节痛及发热、口腔溃疡、浆膜炎等系统症状，也可有白细胞减少、ANA等实验室检查异常，故约50%患者符合SLE分类标准，但较少累及有肾及中枢神经系统。

  （二）实验室检查

  可有贫血、血沉增快、白细胞减少、补体降低等，约80%患者ANA阳性，60%～70%患者抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体阳性，是本病的免疫学特征。其中环形红斑型抗La/SSB抗体阳性率更高，少有抗dsDNA抗体、抗Sm抗体阳性。

  （三）组织病理及免疫病理

  与DLE相似，但无明显的角化过度、毛囊角栓、表皮萎缩和基底膜增厚，真皮血管及附件周围淋巴细胞浸润较轻，但表皮基底细胞液化变性及真皮水肿更显著。

  皮损区直接免疫荧光检查示表皮与真皮交界处免疫球蛋白和补体不规则颗粒状线形沉积，10%～25%患者正常皮肤直接免疫荧光检查亦可阳性。

  （四）诊断和鉴别诊断

  根据皮损特点及分布、实验室检查可作出诊断。环形红斑型应与多形红斑、离心性环形红斑、Sweet 综合征等鉴别。丘疹鳞屑型应与银屑病、玫瑰糠疹等鉴别。

  （五）治疗

  消除患者恐惧心理，注意休息，勿过度劳累，避免日晒。本病主要以内服药物治疗为主。

  1.抗疟药 用法及注意事项同DLE。

  2.沙利度胺 用法及注意事项同DLE。

  3.氨苯砜 有一定的效果，用法为100mg/d。

  4.糖皮质激素 依据病情选用中小剂量（20～45mg/d），病情控制后逐渐减量维持，其间应依据病情变化调整剂量。

  5.病情严重、顽固或糖皮质激素疗效差者可使用免疫抑制剂。

• 三、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）

• SLE是以免疫性炎症为突出表现的自身免疫病，可先后或同时累及全身多器官系统，故临床表现较复杂，临床异质性大，病情往往也较严重。多见于15～45岁女性，男女患病率约为1：（7～9）。

  （一）临床表现

  早期表现多种多样，多数隐匿发病，初发时可仅累及1～2个系统，发热、关节痛和面部蝶形红斑是本病最常见的早期症状，有时血液系统受累或肾炎也可成为本病的首发症状。其自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。

  1.皮肤黏膜损害 约90%的SLE患者有皮损，有诊断意义的皮损包括：①面颊和鼻梁部水肿性的蝶形红斑（malar erythema）（图5），多表现为境界清楚的鲜红或紫红色水肿性斑片，日晒后常加重，部分患者皮损处可出现水疱、结痂。多数皮损消退后留有色素沉着但不留瘢痕。②四肢远端和甲周的紫红色斑疹、瘀点、毛细血管扩张和指尖点状萎缩等血管炎样损害（图6）。③狼疮发（lupus hair）：额部发际毛发干燥，参差不齐、细碎易断④DLE皮损：见于10%～15%的患者，男性较多见。⑤口、鼻黏膜溃疡，软腭和（或）硬腭、口腔黏膜出现充血或出血性斑片、疼痛性溃疡等。其他非特异性损害包括雷诺现象、大疱、脂膜炎、网状青斑、荨麻疹样血管炎、紫癜、皮下结节等。

  2.发热 发热、疲乏是SLE常见的全身症状。热型不规则，以低热为主，疾病恶化时常有高热

  

  图5 面部蝶形红斑

  

  图6 肢端血管炎

  3.关节肌肉 95%的患者有关节疼痛，伴或不伴受累关节肿胀，多呈对称性、隐袭性常在疾病活动期加重，可累及全身大、小关节，最常累及指、趾、膝、腕关节，受累关节不发生畸形。少数患者可出现缺血性骨坏死，以股骨头受累最常见。可有肌痛，但肌无力不明显。

  4.血液系统 常见白细胞减少和（或）贫血和（或）血小板减少。贫血可能为慢性病贫血或肾性贫血。短期内出现重度贫血常为溶血性贫血。

  5.狼疮性肾炎 约75%的SLE患者有肾受累，表现为肾炎和肾病综合征，尿检出现轻重不一的蛋白、红细胞、管型，临床亦可出现水肿、高血压，随着病情发展，后期可出现肾功能不全甚至尿毒症，可导致死亡。世界卫生组织（WHO）将狼疮性肾炎的组织病理分为6型：正常或微小病变型（Ⅰ型）、系膜增殖型（Ⅱ型）、局灶节段增殖型（Ⅲ型）、弥漫增殖型（Ⅳ型）、膜性（Ⅴ型）和肾小球病硬化型（Ⅵ型）。病理分型对指导治疗和估计预后有积极意义，Ⅰ型和Ⅱ型预后较好，Ⅳ型、V型和Ⅵ型预后较差。一旦有肾损害的表现，应尽可能完善肾活检。

  6.心脏、肺部 以心包炎最常见，表现为心包积液；心肌炎亦不少见，可出现心动过速奔马律和心脏扩大，心电图可出现低电压、ST段变化、PR间期延长等改变；此外部分患者尚可出现冠状动脉炎和周围血管病变。肺方面可出现双侧干性胸膜炎和（或）胸腔积液，病程长者常出现急性和亚急性期弥漫性间质性肺炎或慢性肺间质纤维化，出现活动后气促、干咳、呼吸困难等症状并影响肺的通气功能，甚至导致呼吸衰竭。

  7.神经精神狼疮 是病情严重的表现之一，常在急性期或终末期出现。轻者仅有性格改变、偏头痛、记忆力减退或轻度认知障碍，重者可表现为脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等，还可出现脊髓和周围神经损害。其精神症状需与应用糖皮质激素后引起的精神症状相鉴别。

  8.消化道症状 常见症状有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状，甚至出现呕血、便血；还可有肝功能异常、急性胰腺炎等。

  9.其他表现 SLE患者还可出现口干、眼干、淋巴结肿大等症状，以及眼底中心血管周围絮状白斑、视乳头水肿等变化。

  （二）实验室检查

  有助于诊断及鉴别诊断、评估病情和判断疗效。

  1.血、尿常规 血常规可见全血细胞减少。尿常规检查可有蛋白尿、血尿、管型尿，24小时尿蛋白定量对于判断狼疮性肾炎病情活动有重要意义。

  2.血沉增快，在病情活动期更明显；总补体、C3、C4下降，循环免疫复合物水平升高。

  3.抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）和抗ENA抗体 90%以上的患者ANA阳性滴度大于1：80有诊断意义，但滴度不一定与疾病活动性相关。抗dsDNA和抗Sm抗体是SLE的标记抗体，且与肾受累相关，抗dsDNA抗体滴度与疾病活动性相关。SLE患者还可检测到抗ENA抗体（包括U1RNP、Ro/SSA、La/SSB等）、抗心磷脂抗体等多种抗体。

  SLE患者当其他内脏器官受累时可出现相应的肺功能、胸部X线检查、心电图、超声检查、肾活检、头部磁共振和脑脊液检查等异常。

  （三）组织病理和免疫病理

  皮损组织病理改变虽与DLE基本相同，可伴有真皮浅层水肿、胶原纤维间黏蛋白沉积及小血管血管炎改变如红细胞外渗、管壁纤维蛋白沉积等。血管和附属器周围的炎症细胞浸润不如DLE致密。

  皮损区LBT显示表皮与真皮交界处免疫球蛋白和C3颗粒状沉积，阳性率可高达60%～90%，无皮损曝光处皮肤LBT阳性率也可高达50%～70%。

  （四）诊断和鉴别诊断

  SLE的诊断主要根据病史、临床表现和实验室检查综合判断。目前多采用美国风湿病协会（ARA/ACR）1997年修订的标准作为诊断标准（表1）。

  

  表1 SLE分类标准（1997年ARA修订）

  2009年系统性红斑狼疮国际临床合作组（Systemic Lupus International Collaborating Clinic，SLICC）对1997年ACR 的SLE分类标准进行了修订，并在随后的三年通过大样本研究进行了验证，于2012年正式提出（表2），将之分为临床标准和免疫学标准。在临床标准中颊部红斑和光敏感不再是两项独立的指标， 因为这两条很多情况下可能重叠，且1997年分类标准中未包括的慢性皮肤狼疮的许多不同类型均被纳入。因此，为了更好地运用新的分类标准，一些临床怀疑SLE的患者应要求皮肤科会诊，必要时进行皮肤活检。新标准增加了非瘢痕性脱发，对于各系统的病变进行了更详细的说明。免疫学标准体现了SLE血清学检测的新成果，将抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体、抗磷脂抗体分成了独立的免疫学指标，并增加了抗β2糖蛋白1抗体。因为SLE是一种自身抗体诱导的疾病，仅满足临床标准或仅满足免疫学标准均不能诊断SLE，确诊需满足的四项指标中至少包含一项临床标准和一项免疫学标准。最重要的改进是活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或抗ds-DNA阳性即可确诊SLE，这一点对于临床诊治和招募参加临床试验的患者都非常重要。

  总之，与1997年ACR分类标准比较，SLICC分类标准细化了狼疮的诊断指标，有效减少了SLE病例的误诊，提高了诊断的敏感性，有利于狼疮的早期诊断；但特异性较1997年ACR分类标准相对较低。在我国该分类标准仍需进一步验证。

  

  表2 SLE分类标准（2012年SLICC修订）

  本病应与皮肌炎、硬皮病、类风湿性关节炎、日光性皮炎等疾病鉴别

  （五）治疗

  1.一般治疗 加强健康教育，使患者正确认识疾病，消除对疾病的恐惧和对药物不良反应的担心，建立患者对治疗的信心，学会自我认识疾病活动的征象，坚持正规治疗，定期随访。患者应避免日晒，使用防紫外线用品，避免受凉和劳累，预防各种感染，控制高血压等育龄期女性患者应避免妊娠，采用非药物的避孕措施，病情持续稳定的患者可在医生的监护下生育。

  2.药物治疗 目前尚无根治办法，但恰当的治疗可使大多数患者的病情缓解。

  （1）全身症状轻微，仅有皮损、关节痛或轻度浆膜炎，无明显内脏损害的轻型SLE患者可使用非甾体类抗炎药、抗疟药（用法和注意事项同DLE），不用或少用糖皮质激素。

  （2）糖皮质激素：是治疗SLE的主要药物，应秉承早期、足量和持续给药的治疗原则依据病情轻重给予泼尼松0.5～2mg/（kg·d），根据临床和实验室指标的改善逐渐减量，并长期维持治疗，若出现病情变化，应及时调整剂量。重症狼疮性肾炎、狼疮性脑病可采用大剂量糖皮质激素冲击疗法，如甲基泼尼松龙500～1000mg/d静脉滴注，连续使用3天，以尽快控制病情。应积极预防和及时处理糖皮质激素的副作用。

  （3）免疫抑制剂：对中重度SLE、单用糖皮质激素疗效较差或有禁忌证者，常合并使用免疫抑制剂，包括环磷酰胺、环孢素、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、他克莫司等。狼疮性肾炎患者可使用环磷酰胺静脉冲击或口服霉酚酸酯诱导治疗，并用霉酚酸酯或环磷酰胺维持治疗。环孢素对治疗血液系统受累较环磷酰胺有优势。狼疮性脑病时可使用甲氨蝶呤鞘内注射。

  （4）静脉滴注免疫球蛋白（ intravenous immunoglobulin，IVIg）：对于重症溶血性贫血或重症血小板减少的患者及用糖皮质激素治疗疗效不满意的患者，可考虑使用大剂量IVIg，可按0.4g/（kg ·d）给药，连用3～5天，2～4周重复1次。

  （5）生物制剂：采用利妥昔（抗CD20单克隆抗体）对抗成熟B细胞对部分难治性重症SLE有效。抗B淋巴细胞刺激因子（BLyS）单克隆抗体已在国外上市，用于治疗SLE，可以显著降低部分SLE患者狼疮疾病活动度且较安全，仅轻度增加严重感染事件。   

  （6）其他：血浆置换、血液透析和干细胞移植等可依患者具体情况选用。中医中药应辨证施治。

  （六）预后

  SLE是一种高度异质性的疾病，其预后较前已有显著改善，5年存活率在90%以上，10年存活率在80%以上。多系统脏器严重损害和感染，尤其是伴有急进性LN和严重神经精神狼疮，是急性期SLE患者的主要死因；SLE远期死因主要为慢性肾功能不全和长期使用大剂量糖皮质激素的不良反应。

• 皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一种病因不明的慢性特发性自身免疫性疾病。临床上主要以进行性对称性四肢近端肌无力以及眶周水肿性红斑为特征，病理上以横纹肌肌纤维变性、坏死及炎性细胞浸润为特点，常累及多个脏器，可伴发肿瘤或其他结缔组织病。各年龄组均可发病，发病年龄呈双峰态势，低峰多见于儿童，年龄5～16岁；高峰多见于成人，年龄45～65岁。男、女之比为1∶2.5。成人多发性肌炎较皮肌炎多见，儿童则相反。临床分为6型：①皮肌炎（DM）；②多发性肌炎（polymyositis，PM）；③儿童（幼年）型皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）；④伴有恶性肿瘤的PM/DM（副肿瘤性皮肌炎）；⑤与其他结缔组织病伴发的PM/DM（重叠综合征）；⑥无肌病性皮肌炎（amyopathic dermatomyositis，ADM）。

• 一、病因和发病机制

• 本病病因尚不明确，目前认为与免疫介导、感染、肿瘤、药物、紫外线照射、遗传等因素有关。

  1.自身免疫 目前认为皮肌炎是一种补体介导的自身免疫性微血管病，细胞免疫和体液免疫以及其他因素起着重要作用。皮肌炎的肌肉损害是体液免疫和补体沉积介导的微血管病变，而细胞免疫介导的细胞毒作用则是引起多发性肌炎的肌肉病变的原因。在皮肌炎及多发性肌炎发病中还有许多细胞因子的参与，如组织相容性复合体Ⅰ型分子（MHC-Ⅰ）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、趋化因子、细胞间黏附因子、白细胞介素21、巨噬细胞炎症蛋白等。皮肌炎患者CD4/CD8比值增大，自然杀伤细胞（NK）活性增加，与其他自身免疫性疾病如重症肌无力及类天疱疮有相关性。

  2.感染 某些病毒如乙肝病毒、柯萨奇病毒、流感病毒、EB病毒、人T细胞淋巴瘤病毒、人类免疫缺陷病毒等和细菌如溶血性链球菌、枯草杆菌等，以及弓形体感染，均与皮肌炎的发病有关。有研究表明微生物抗原与自身抗原具有同源性。

  3.肿瘤 本病可合并恶性肿瘤如鼻咽癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等。当肿瘤得到有效控制后，皮肌炎症状能够缓解。

  4.环境因素 皮肌炎好发于春夏季，可能与暴露在阳光下诱导细胞产生FNF2A有关纬度越低，紫外线照射越强，发生皮肌炎的可能性越大，且患者可出现抗Mi-2抗体阳性。

  5.药物 如乙醇、西咪替丁、抗菌药、非甾体类抗炎药、降脂药及疫苗等可诱发皮肌炎

  6.遗传因素 皮肌炎/多发性肌炎与人类白细胞抗原-Ⅱ（HLA-Ⅱ）类基因相关联。皮肌炎患者HLA-B8、HLA-DR3、HLA-DR52、HLA-DR6、HLA-DR7等位基因呈阳性高表达。

• 二、临床表现

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  图7 Heliotrope疹

  

  图8 皮肌炎Gottron征

  1.皮肤病变 皮肤病变的程度与肌肉病变不相平衡。①典型的特征性皮疹是以上眼睑为中心的眶周水肿性淡紫红色斑片（Heliotrope疹）（图7）、Gottron征（图8）（掌指关节、指间关节或肘关节伸侧紫红色角化性丘疹或斑块，伴有鳞屑、萎缩或色素沉着）、披肩疹（颈及上胸部V形区及肩背部弥漫性红斑、色素沉着、萎缩及毛细血管扩张的皮肤异色症改变）、“技工手”样改变（手掌、手指侧面皮肤过度角化、脱屑、粗糙增厚，似长期从事手工操作的劳动者之手）、甲周病变（甲皱襞毛细血管扩张，可见甲周红斑或瘀点、手指溃疡甲周栓塞、网状青斑等）。②非特异性皮损：如获得性鱼鳞病、皮肤血管炎、脂膜炎、雷诺现象、口腔溃疡、日光过敏、弥漫性脱发、皮下钙化等。③少见皮损：少数患者头面部出现水肿性红斑与褐色斑，伴毛细血管扩张似醉酒状，称为“恶性红斑”；若皮损似脂溢性皮炎样红斑波及范围大，应高度警惕并发恶性肿瘤。

  2.肌肉表现 病变可累及任何部位的横纹肌，肌肉受累呈对称性，以肢体近端肌肉受累为主，常见于肩胛带肌和骨盆带肌，其次为颈肌和咽喉肌，呼吸肌很少受累，面肌和眼轮匝肌受累罕见。本病的特征性表现为进行性对称性四肢近端肌无力，早期伴有肌肉非凹性肿胀，约50%的患者有肌痛或肌压痛，出现抬头、举手、下蹲等肢体活动困难，晚期则出现肌萎缩和纤维化。严重时可发生吞咽困难、声音嘶哑、呼吸困难。

  3.全身症状 不规则发热、体重减轻、全身无力、贫血；关节病变为关节痛，关节炎呈非对称性、非浸润性；肺部受累出现间质性肺炎、肺纤维化、胸膜炎和胸腔积液等，肺部受累是影响多发性肌炎预后的重要因素之一；消化道受累出现吞咽困难、饮水呛咳、食管下段和小肠蠕动减弱与扩张导致的食物反流、食管炎以及吸收障碍，类似于进行性系统性硬化症的改变；心脏受累主要表现为心律失常、传导阻滞、心力衰竭和心脏压塞，这是患者死亡的重要原因之一；肾受累表现为蛋白尿、血尿、管型尿、急性肾衰竭。

  4.伴有恶性肿瘤的PM/DM 40岁以上患者伴发恶性肿瘤的概率为20%～30%，一般发病年龄越大，肿瘤的发病率越高。肿瘤可在肌炎之前、同时或之后出现。以鼻咽癌、卵巢癌肺癌、胃癌、乳腺癌为多发，也可见淋巴瘤、白血病。在皮肌炎和恶性肿瘤共存者中女性较男性更为多见。

  5.伴有其他结缔组织病的PM/DM 约20%的患者可与其他结缔组织病如SLE、硬皮病类风湿性关节炎、干燥综合征等重叠发生。在皮肌炎患者中最常见的并发症是硬皮病改变，此型称为“硬皮病性皮肌炎”。

  6.儿童（幼年）型皮肌炎 发病急，通常先有皮肤病变，然后出现进行性肌无力、肌肿胀和压痛，可伴有发热。血管炎和皮下钙化较为突出。胃肠血管炎所致的穿孔是JDM死亡原因之一。儿童型皮肌炎很少发生内脏恶性肿瘤。

  7.无肌病性皮肌炎 有少数皮肌炎患者仅表现为皮肤受累且持续6个月以上无明显的肌肉病变，称为无肌病性皮肌炎（ADM）。无肌病是指没有肌无力的客观体征，诊断学检查（包括血清酶学、肌电图和肌活检）无异常或有轻微异常。

• 三、实验室检查

• 1.常规检查 血沉增快，可有贫血、白细胞增多、蛋白尿、γ球蛋白升高，补体C3、C4减少，尿中肌酸排出量增高至少＞200mg/d。

  2.肌红蛋白测定 肌红蛋白为骨骼肌和心肌所特有，较肌酸磷酸激酶（CPK）更为敏感且与病变活动程度呈相关性，有助于肌炎的早期诊断，但特异性低。

  3.血清肌酶谱 活动期肌酸磷酸激酶（CPK）、醛缩酶（ALD）、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、乳酸脱氢酶（LDH）增高，其中CPK的改变对肌炎最敏感，其升高的程度与病变活动性呈平行关系，具有较高特异性。通常肌酶改变优于肌力和肌电图的改变，可帮助诊断、判断疗效及评价预后。病变早期肌酶增高，晚期由于肌萎缩肌酶可表现正常，此用于鉴别肌源性和神经源性损害。

  4.肌电图 肌电图检查对于PM/DM是一项敏感的非特异性指标。活动性患者可表现肌电图异常，呈现肌源性损害，表现为典型的三联征改变，即运动电位时限缩短、低波幅、自发电位增多。晚期患者可出现肌源性和神经源性混合损害表现。肌电图缺少诊断的特异性，但有助于提示有活动性肌病存在。

  5.肌肉病理 肌活检病理是PM/ DM诊断和鉴别诊断的依据。皮肌炎组织病理：皮肤呈非特异性改变，表现为表皮萎缩、基底细胞液化、真皮血管及附属器周围淋巴细胞浸润。肌肉的特征性改变为肌纤维肿胀、横纹消失，肌浆透明变性，肌纤维粗细不均甚至断裂，呈颗粒或空泡变性，血管与肌肉间有炎症细胞浸润；晚期肌肉纤维化。

  6.自身抗体 肌炎的自身抗体分为肌炎特异性自身抗体（myositis specific autoantibodies MSAs）、肌炎相关性自身抗体（myositis associated autoantibodies，MAAs）。

  （1）肌炎特异性自身抗体（MSAs）：①抗氨基酰tRNA合成酶（ARS）抗体（包括抗Jo-1、EJ、PL-12、PL-7和OJ抗体），其中检出率较高的是抗Jo-1抗体，PM患者阳性率为20%～30%，DM患者阳性率是10%，在伴有肺间质性病变患者中阳性率为66%～70%。抗ARS阳性的患者常伴有发热、肺间质性病变、关节炎、雷诺现象、“技工手”等临床症状，被称为“抗合成酶综合征（ASS）”。②抗信号识别颗粒（SRP）抗体，多见于PM患者，其阳性率低，为4%～5%。抗SRP阳性患者的病理学特点是肌纤维明显坏死，但常无明显的炎性细胞浸润。③抗Mi-2抗体，为DM的特异性抗体，阳性率为4%～20%，阳性者中95%可出现皮疹。

  （2）肌炎相关性自身抗体（MAAs）：60%～80%的患者可出现抗核抗体（ANA），多为斑点型；20%的患者类风湿因子（AF）阳性；也可见抗肌红蛋白抗体、抗肌球蛋白抗体抗肌钙蛋白抗体、抗原肌球蛋白抗体、抗Scl-70抗体、抗SSA抗体和抗SSB抗体等非特异性抗体。

  7.影像学检查 磁共振（MRI）和31P磁共振波谱分析（31PMPS）对临床诊断（确定活检部位）、观察病情演变以及指导临床用药具有重要意义。31PMPS有助于诊断肌力减弱但肌酶正常的PM/DM。

• 四、诊断及鉴别诊断

• 1.诊断标准

  （1）对称性、进行性的四肢近端肌无力，累及肢带肌、颈前屈肌、咽肌、呼吸肌。

  （2）血清肌酶增高。

  （3）肌电图为肌源性损害改变。

  （4）肌活检异常：表现为肌纤维变性、坏死、再生、炎症等特征性肌炎改变。

  （5）皮肤特征性皮损。

  确诊DM应具备上述1～4条标准中的3条加上典型皮损，确诊PM应具备上述1～4条标准，拟诊DM应具备上述1～4条标准中的2条加上典型皮损，拟诊PM需具备上述1～4条标准中的任何3条。

  2.鉴别诊断

  皮肌炎需与SLE、系统性硬皮病、日光性皮炎等疾病进行鉴别；多发性肌炎需与重症肌无力、进行性肌营养不良症、感染性肌病、代谢性肌病、药物性肌病、激素性肌病等进行鉴别。

• 五、治疗

• PM/DM是一组异质性疾病，临床表现因人而异，治疗方案强调个体化原则，在治疗前应对患者的整体情况进行评估。

  1.一般治疗 急性期卧床休息，预防感染，避免受凉和日晒，注意营养，给予高蛋白、高维生素、高热量、低盐饮食等支持疗法。不可忽视对症处理和早期被动运动以及功能训练，防止肌肉萎缩。对于出现呼吸、吞咽困难的PM/DM患者，应加强呼吸道护理、吸氧，必要时机械通气，胃肠道或静脉营养补液，维持水、电解质、酸碱平衡，预防感染，合理使用抗生素、抗真菌药等至关重要。

  2.糖皮质激素 到目前为止，糖皮质激素仍然是治疗PM/DM的首选药物。通常用不含氟的中效糖皮质激素如泼尼松，剂量取决于病变的严重程度。初始剂量一般为1～2mg/（kg·d），或等效剂量的其他皮质激素，顿服或分次口服。常在用药1～2个月后症状开始改善，待病情控制后逐渐减量，以临床症状改善、肌力测定和血清肌酶水平三项指标评价疗效，三者中临床症状改善最为重要，通常肌力改善比血清肌酶下降滞后1个月。激素减量宜慢，正常情况下每2～3周减原剂量的1/10，当减至维持量0.1mg/（kg·d）时，需维持数月或数年，疗程一般不少于2～3年。减量过快或骤然停药均可使病情复发，当上述指标发生异常改变时，则需重新加大剂量控制病情。对重症患者或大剂量泼尼松治疗无效者可用甲泼尼松龙冲击治疗，方法为甲泼尼松龙500～1000mg/d，静脉滴注，连用3日，然后用原剂量激素巩固治疗。糖皮质激素治疗期间，要注意防止并发症。此外，还需注意糖皮质激素使用中低钾血症所致的肌无力，此与PM复发易于混淆。

  3.免疫抑制剂 作为二线用药与糖皮质激素合用，以提高疗效，减少病变复发和激素用量，降低激素所致的不良反应。常用甲氨蝶呤（MTX），7.5～20mg，口服，每周1次，或15～30mg，静脉注射，每周1次，其作用快于硫唑嘌呤，使用前应查肺功能；硫唑嘌呤（AZA）1～2mg/（kg·d），口服，不可肌内注射，通常使用4～6个月后才能判断治疗效果，待病情稳定后减至维持量50mg/d；环孢素A（Cos A）主要用于MTX或AZA治疗无效的难治性病例，常用剂量为3～5mg/（kg·d），用药期间应检测血药浓度、血压和肾功能；环磷酰胺（CTX）治疗皮肌炎在临床上有一定疗效，单独用药时控制肌肉炎症无效，主要用于伴有肺间质病变者；雷公藤多苷20mg，每日3次，可作为激素的联合用药。

  4.静脉注射免疫球蛋白（IVIG） IVIG作为二线用药适用于复发性、难治性或对激素产生耐药的DM患者。用法为0.4g/（kg·d），每月连用5日，连续用3～6个月以维持疗效。禁用于免疫球蛋白缺陷的患者。

  5.生物制剂 作为皮肌炎治疗的三线用药，近年来有用抗肿瘤坏死因子单抗、抗B细胞抗体或抗补体C5治疗PM、DM或JDM取得良好疗效的报道，确切的疗效有待进一步探讨。

  6.血浆置换疗法。

  7.钙质沉着的治疗 采用低钙饮食和氢氧化铝、丙磺舒、秋水仙碱、小剂量华法林等药物治疗，必要时手术切除。

  8.合并恶性肿瘤者须积极治疗肿瘤。

  9.皮损治疗 羟氯喹对DM的皮肤病变特别是光敏感者有效，但对肌肉病变无明显作用，常用剂量为200～400mg/d。需注意抗疟药可诱发肌病，引起进行性肌无力，与肌炎进展相混淆。也可用沙利度胺、抗组胺药及外用他克莫司、糖皮质激素、润肤剂等治疗。

  10.中医治疗。

• 六、预后

• 糖皮质激素和免疫抑制剂的及时、合理治疗使患者的生存率明显提高，PM/DM患者的5年和10年生存率分别为95%和84%，一般儿童预后好于成人。提示预后不良的主要因素有：

  1.年龄大；

  2.病情严重如出现明显的全身性进行性肌无力，合并有呼吸肌受累者；

  3.有吞咽困难者，易继发吸入性肺炎；

  4.合并晚期恶性肿瘤者；

  5.肌酸磷酸激酶不升高者；

  6.对糖皮质激素反应差者。

• 硬皮病（scleroderma）是一种原因不明的慢性自身免疫性疾病，以局限性或弥漫性皮肤及（或）内脏器官结缔组织的纤维化或硬化，最后发生萎缩甚至器官功能衰竭为特点。根据病变受累范围和程度，可将疾病分为局限性硬皮病（localized scleroderma）和系统性硬皮病（systemic scleroderma，systemic sclerosis，SSc）两类。前者主要指硬斑病（morphea），累及皮肤及皮下组织，可侵犯深部肌肉，无明显内脏损害和雷诺现象，预后较好；后者根据病变累及皮肤的范围可分为局限皮肤型（limited cutaneous systemic sclerosis，lcSSc）和弥漫皮肤型（diffuse cutaneous systemic sclerosis，dcSSc）。在我国，硬皮病的患病率仅次于类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，位于结缔组织病的第三位。本病可发生于任何年龄，发病高峰为30～50岁，女性发病约是男性的3倍。

• 一、病因和发病机制

• 目前，硬皮病的发病机制并不十分明确，普遍认为其是环境因素通过表观遗传作用诱导一些重要基因发生表达异常或功能紊乱，从而在有遗传易感性人群中引起的一种慢性疾病。目前对于其发病机制主要存在三种学说（免疫学说、胶原合成异常学说、血管学说），主要通过四种细胞（成纤维细胞、血管内皮细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞）介导（图9）。

  

  图9 硬皮病发病机制图

  1.遗传和环境因素 与硬皮病遗传易感性有关的基因包括HLA基因和非HLA基因。前者包括HLA-A， -B， -C， -DR， -DP，-DQ，其中与HLA-DR，-DQ最为相关；非HLA基因包 括CTGF、STAT4、IRF5、BANK1、FAM167A、TBX21、 TNFSF4、HGF、C8orf13-BLK KCNA5、PTPN22、NLRP1、CD226、CD247等。环境因素如长期接触硅尘、有机溶剂、杀虫剂、减肥药以及物理因素（如震动）等均能诱发硬皮病的发生，通过在有遗传易感性个体中引起一些重要调节基因（CD70、CD40L、Fli-1等）的表观遗传学机制发生改变，从而参与疾病的发生。

  2.免疫学说 硬皮病患者存在体液免疫和细胞免疫异常。在体液免疫方面，硬皮病患者外周血中存在B淋巴细胞异常（总数减少，而幼稚B淋巴细胞增加、记忆B淋巴细胞活化）血清中存在ATA、ACA、ARA等多种自身抗体，提示与疾病的型别和预后有关。在细胞免疫方面，硬皮病患者皮损和脏器损害中有以T淋巴细胞为主的浸润，T淋巴细胞活化，其分泌的一系列细胞因子可分别活化B淋巴细胞、成纤维细胞及血管内皮细胞，参与疾病的发生。

  3.胶原合成异常学说 组织纤维化的发生、发展与转归取决于细胞外基质（ECM）合成和降解过程的平衡。主要表现为促纤维化细胞因子的表达升高，包括转化生长因子-β（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、制瘤素-M（OSM）、肺活化调节趋化因子（PARC）、白介素-4（IL-4）等能刺激成纤维细胞增殖，促进ECM的产生。

  4.血管学说 微血管病变是硬皮病发病的启动因素之一。微血管功能不良，血管过度收缩，使内皮细胞被破坏，内膜增厚，成纤维细胞活化和内皮素释放增多，诱导产生细胞外基质，造成血管腔狭窄与闭塞，最后纤维化。现在认为，血管内皮细胞生长因子水平可作为硬皮病微血管损伤的活动性指标。

• 二、临床表现

• 1.局限性硬皮病 初起为境界清楚的淡红色水肿性斑片，皮损逐渐扩大且变硬，表面光滑，呈蜡样光泽，病变活动时周边有紫红色晕，局部皮纹消失，无毳毛及出汗，触之如皮革样。后皮损逐渐萎缩变薄，似“羊皮纸”感觉，单发或多发，头面、躯干、四肢均可发生。根据皮损形态及累及范围可分为点滴状、斑块状、线状、泛发性、深部硬斑病等，其中泛发性硬斑病常合并关节痛、腹痛、偏头痛、神经痛、精神障碍，偶可转化为系统性硬皮病。

  （1）点滴状硬斑病：多发生于胸、颈、肩、臀或股部，损害为黄豆至五分硬币大小，白色或象牙色的集簇性或线状排列的斑点，有时有凹陷。病变活动时，周围有紫红色晕。病变发展缓慢，或向四周扩展相互融合，或持续不变。某些皮损可以消退，局部残留轻度萎缩的色素沉着。

  （2）斑块状硬斑病：最常发生于面、颈、腹、背、四肢，较常见，初成圆形或不规则形淡红色或紫红色水肿性斑片，经数周或数月后扩大，直径可达1～10cm或更大，呈淡黄色或象牙色，表面干燥平滑，具蜡样光泽，有时伴毛细血管扩张。病程缓慢，数年后硬度减轻，渐渐萎缩，中央色素脱失（图10）。

  （3）线状硬斑病：皮肤硬化常沿肋间神经或一侧肢体呈带状分布，亦可发生于前额近中部向头皮延伸呈刀砍形，局部皮损显著凹陷，常开始即成萎缩性，皮肤菲薄、不发硬，程度不等地贴着于骨面上。发生在关节部位时，可使关节活动受限，并发生肢体张弓状挛缩和爪状手（图11）。

  2.系统性硬皮病 多发于女性，以lcSSc患者多见，常出现雷诺现象及皮肤受累，内脏损害较轻，病情进展缓慢。dcSSc患者内脏损害重，病情发展快，预后不佳（图12）。

  

  图10 局限性硬皮病

  

  图11 线状硬斑病

  

  图12 系统性硬皮病

  （1）前驱症状：可出现雷诺现象、不规则发热、关节酸痛、神经痛、食欲减退等，其中以雷诺现象最为常见，见于95%的SSc患者。

  （2）皮肤病变：病变常自手、足和面部开始，渐扩展至前臂、躯干上部等处，呈对称性按其演变过程分为水肿、硬化、萎缩三期。初期多为手指非凹陷性肿胀发亮，继之皮肤变硬变紧，境界不清，呈蜡样光泽，可有色素异常（色素沉着和色素脱失）和毛细血管扩张等皮肤异色症改变（poikiloderma）面部表情逐渐丧失，呈假面具样，鼻尖似鹰嘴，口唇变薄且收缩成放射状沟纹，口裂狭小。指关节活动受限可呈爪状手，肘、膝关节可屈曲挛缩，甚至皮肤直接贴于骨面，指尖可发生溃疡或坏疽。损害处毳毛可脱落，出汗减少，皮脂缺乏。

  1）局限皮肤型系统性硬皮病：约占SSc的95%，女性多见，常先有雷诺现象，皮肤硬化自手部开始，继之累及前臂、面颈部，少累及躯干和下肢或皮肤硬化程度轻。手指部常有皮肤钙沉着及远端指骨吸收，病程进展缓慢。

  2）弥漫皮肤型系统性硬皮病：约占SSc的5%，男、女性发病相近。皮肤硬化常自躯干开始，后累及四肢、面部，萎缩较局限皮肤型系统性硬皮病轻，且一般无雷诺现象，无指端硬化和皮肤钙沉着，罕见远端指骨吸收。病程发展迅速，2年左右全身皮肤大部分硬化，累及脏器程度较局限皮肤型严重，预后差。

  （3）脏器改变：SSc可累及的内脏包括食管、肺、心脏、肾及肌肉骨骼系统等。食管远端运动障碍是内脏受累最常见的症状，可表现为不同程度的吞咽困难，进食固体食物尤为明显肺部受累可表现为肺间质性病变、肺动脉高压、支气管扩张、肺气肿、胸膜炎等，其中以前两者最为常见，患者典型症状为进行性呼吸困难；心血管系统受累出现心律失常、心包积液、充血性心力衰竭；肾病变可导致高血压、硬皮病性肾危象、尿毒症；肌肉骨骼系统受累表现为对称性关节肿胀、酸痛，有晨僵感，关节挛缩、功能受限，运动时可出现摩擦感，有指端骨溶解和骨质疏松。

  （4）CREST综合征：是SSc的一个亚型，指的是皮肤钙化（calsinosis，C）、雷诺现象（Raynaud’s phenomenon，R）、食管运动异常（esophageal dysmotility，E）、指硬化（sclerodactyly S）和毛细血管扩张（telangiectasia，T）。此型很少累及内脏，预后较好。

• 三、实验室检查

• 1.常规检查 可有缺铁性贫血，外周血中嗜酸性粒细胞常增多；尿中可见蛋白和红细胞管型；血沉增快，血清白蛋白降低，纤维蛋白含量明显增加，血液凝固性增高。

  2.自身抗体 80%～98%的硬皮病患者血清中存在抗核抗体，主要包括特异性抗体（ATA、ACA、ARA、抗Th-To、抗U3RNP、抗PM-Scl）和非特异性抗体（SSA、SSB）ATA即抗拓扑异构酶Ⅰ型（Scl-70）抗体，为dcSSc的标志性抗体，具有较高特异性，与肺纤维化有关。抗着丝点抗体（ACA）是CREST综合征和lcSSc的标志性抗体，前者的阳性率为50%～90%，后者的阳性率为60%～69%，而在dcSSc中阳性率仅为10%；此抗体阳性常提示患者不易发生肺、肾损害，可作为SSc再分类和预后良好的参考指标。

  3.其他免疫学检查 血浆免疫球蛋白可升高，30%～50%的患者类风湿因子阳性。

  4.肺部高分辨CT及肺功能检查 肺部高分辨CT是目前诊断肺间质病变最为有效的方法，能早期发现硬皮病患者肺部纤维化改变。约95%的SSc患者肺功能试验异常：肺活量降低、气体弥散障碍、肺顺应性降低，提示肺泡弹性减退和肺动脉高压。

  5.食管X线检查 约66.9%的SSc患者有食管X线检查异常改变。

  6.超声心动图 用于评估患者心脏间隔纤维化或心包积液和肺动脉压力。

  7.右心导管插入 目前仍是肺动脉高压的确诊标准。

• 四、组织病理

• 病理变化主要发生在皮肤和内脏的胶原纤维和小血管。

  皮损病理特征：早期胶原纤维肿胀、均质化，真皮及血管周围有淋巴细胞为主的炎性细胞浸润；晚期表皮萎缩，真皮胶原纤维增生，胶原纤维束肥厚、硬化，血管壁增厚，管腔狭窄或闭塞，毛囊、皮脂腺、汗腺明显减少，可有钙盐沉积。内脏损害为间质和血管壁胶原纤维增生和硬化。

• 五、诊断与鉴别诊断

• 1.局限性硬皮病 诊断主要依据典型皮损和皮肤病理检查，特征性皮肤损害为境界清楚的局限性水肿硬化斑片，呈蜡样光泽，局部皮纹消失，无毳毛及皮肤出汗，触之如皮革样。

  鉴别诊断：①特发性斑状萎缩：皮损为不规则形、境界清楚、直径1～10cm的灰色斑皮肤略凹陷，多发生在躯干，尤以背部常见。与硬皮病相反，本病先发生轻度萎缩，后继发硬化，也有人认为其是局限性硬皮病的一型。②硬化性萎缩性苔藓：皮损为由蜡黄色多角形扁平丘疹组成的轻度硬化斑块，最后发生萎缩。常聚集分布，但不互相融合，组织学上可与局限性硬皮病鉴别。

  2.系统性硬皮病 目前其诊断主要根据1980年由美国风湿学会（ACR）提出的诊断标准，具体见表3。具备主要指标或两个及两个以上次要指标可确诊为系统性硬皮病。此外，雷诺现象、多发性关节炎或关节痛、食管蠕动异常、皮肤活检示胶原纤维肿胀和纤维化血清抗自身抗体阳性（抗着丝点抗体、抗Scl-70、抗U3 RNP）均有助于诊断。

  

  表3 SSc诊断标准

  鉴别诊断：①成人硬肿病：多发生于感染及发热性疾病后，皮损从头颈部开始向背部发展直达真皮深层的肿胀与僵硬，手、足很少受累，不发生皮肤萎缩及雷诺现象。②混合结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD）：同时又具SSc、SLE、多发性肌炎等病的某些临床特点，而不足以诊断上述疾病，同时患者血清中有高滴度抗RNP抗体。③雷诺病：无皮肤硬化和骨改变，很少出现系统受累，必要时应随访检查。

• 六、治疗

• 目前硬皮病尚无特效疗法，局限性硬皮病侧重于局部治疗，而系统性硬皮病需以全身治疗为主。治疗通常分为两类：药物性治疗和非药物性治疗。早期治疗的目的在于阻止疾病的发展，晚期则主要为改善症状。

  1.一般治疗 嘱患者高蛋白、高维生素饮食，避免精神刺激和过度紧张，避免寒冷刺激和感冒，停止吸烟。

  2.药物性治疗

  （1）血管活性药物：包括血管扩张剂（丹参注射液、参芎葡萄糖等）、钙离子通道阻滞剂（硝苯地平30～60mg/d，可改善雷诺现象）、内皮素（ET）受体阻滞剂（波生坦）等。

  （2）阻止纤维化药物 

  1）积雪苷（asiaticoside）：为中药积雪草中提取的有效成分，能抑制成纤维细胞的活性软化结缔组织。片剂，每次3～4片，每日3次；针剂，每次2ml，肌内注射，每周2～3次

  2）青霉胺（penicillamine）：通过干扰胶原分子间连锁的复合物，松弛分子间的结合而使胶原纤维破坏，并且抑制新胶原的生物合成。因其可能导致严重不良反应而受争议，只限用于dcSSc和快速进展的lcSSc。初始250mg/d，空腹服用，每2～3个月增加一次剂量，每次增加125mg，最大剂量不要超过750～1500mg，18～30个月后皮肤明显变软，维持量为300～600mg/d。最常见的不良反应为胃肠道损害，其次为肾损害，可出现血尿和蛋白尿，还能引起白细胞和血小板减少。

  3）维A酸类药物：此类药物包括异维A酸和阿维A酯，均对成纤维细胞的分化、增殖和胶原纤维的合成有明显抑制作用。目前，第二代维A酸类药物——阿维A在临床上已取得良好治疗效果，推荐剂量为每天0.5～0.6mg/kg。

  4）秋水仙碱（colchicine）：可抑制前胶原转化为胶原，或抑制胶原的堆积，对肢端动脉痉挛和皮肤硬化有一定疗效。用量为0.2～1.5mg/d，一般疗程为2～3个月。

  （3）糖皮质激素：对于病情进展的SSc患者，以及伴关节、肌肉和肺部等器官系统受累者，可谨慎使用。一般常先用泼尼松30mg/d，连用数周，渐减为维持量5～10mg/d。

  （4）免疫抑制剂：对早期肺纤维化、肺动脉高压以及关节和肾病变有一定疗效，若与糖皮质激素联用，可提高疗效并减少激素用量。常用药物有环磷酰胺50～200mg/d，特别在硬皮病相关间质性肺病中已取得良好疗效；环孢素3～5mg/（kg ·d）。

  （5）中药治疗：主要用活血化瘀药，可改善微循环及结缔组织代谢。

  （6）其他：其他的治疗药物或方式还包括麦考酚酸吗乙酯、甲磺酸伊马替尼、利妥昔单抗、造血干细胞移植和肺移植等。

• 七、预后

• 尽管硬皮病是一种少见疾病，但有内脏累及的硬皮病患者9年生存率仅为39%，严重威胁人类的生命。其中提示SSc预后不良的因素包括二氧化硅暴露、男性、肺纤维化、肺动脉高压、肾损害、癌症、高年龄发病以及高滴度的抗拓扑异构酶Ⅰ型和抗-U1 RNP，而抗着丝点抗体阳性的lcSSc患者预后较好。

• 干燥综合征（sjogren syndrome，SS）是一种主要累及泪腺、唾液腺等外分泌腺体的，临床较为常见的慢性炎症性系统性自身免疫性疾病。本病分为原发性和继发性两类。原发性SS指在无任何潜在疾病存在的前提下出现的唾液腺、泪腺和其他外分泌腺以及其他器官受损，又称为口眼干燥综合征；继发性SS则指与一种明确诊断的结缔组织疾病如系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎或多发性肌炎、类风湿性关节炎等并发的眼干、口干症状。本节主要介绍原发性干燥综合征（primary sjogren syndrome，PSS）。PSS在我国人群患病率为0.29%～0.77%。本病多见于女性，男女比为1∶20～1∶9；发病年龄多在40～50岁，50岁以上女性发病率为0.5%～1%，也可发生于儿童及青少年等任何年龄。

• 一、病因及发病机制

• 目前SS确切病因尚不清楚，多数学者认为遗传背景、感染、免疫以及内分泌（如雌激素缺乏）等多种因素均参与本病的发生、发展过程。

• 二、临床表现

• 本病具有起病隐匿、病程较长、临床表现多样化等特点。

  （一）局部表现

  1.口干燥症 因唾液腺病变，使涎液黏蛋白减少所致。70%～80%的患者出现口干，进食干硬食物困难；约50%的患者可出现本病特征性损害，即多个难以控制的龋齿，表现为牙齿逐渐变黑，渐之片状脱落，剩有残根。若并发腮腺炎，表现为间歇性交替性腮腺肿痛，病变可累及单侧或双侧腮腺，甚至引起下颌下腺肿大。对腮腺持续性肿大者需排除淋巴瘤可能。舌部损害表现为舌痛，舌面干裂、舌乳头萎缩、表面光滑，可有味觉减退。部分患者出现口腔黏膜溃疡、鹅口疮等继发性感染。

  2.干燥性角结膜炎 由于泪腺分泌的黏蛋白减少而导致眼干涩、异物感、少泪甚至哭时无泪，可有疼痛或瘙痒、视力减退等症状。部分患者眼睑缘反复出现化脓性感染、结膜炎、角膜炎，严重者出现角膜溃疡。眼疲劳是SS最明显的症状。

  3.其他 病变导致鼻腔、硬腭、气管、消化道黏膜、阴道黏膜等外分泌腺受累，因其分泌减少而产生相应的症状。如鼻黏膜干燥、结痂，嗅觉减退；阴道黏膜干燥、瘙痒、苔藓样变，导致性交困难。

  （二）系统表现

  患者除有口眼干燥外，可伴有发热、乏力、关节痛等全身症状，约2/3的患者出现系统损害。

  1.皮肤 皮肤病变的病理基础为血管炎。表现为：①过敏性紫癜样皮疹：多发于小腿为米粒大小的红色丘疹、瘀点，压之不褪色，分批出现，消退后留有色素沉着；②荨麻疹性血管炎；③少数为结节性红斑；④雷诺现象：一般不引起肢端溃疡或局部组织萎缩。除此以外患者有皮肤干燥、瘙痒，汗腺分泌减少，毛发干燥、稀疏，以及扁平苔藓、白癜风、皮肤淀粉样变、肉芽肿性脂膜炎等皮肤损害。

  2.骨骼肌肉 关节痛是较为常见的症状，占70%～80%。少数患者表现为一过性关节肿胀，可呈关节炎改变。有50%的SS患者合并类风湿性关节炎；5%的患者病变累及肌肉，表现为肌痛、肌无力等肌炎的症状。

  3.肾 有30%～50%的患者出现肾损害，其病变主要累及远端肾小管。Ⅰ型肾小管性酸中毒导致周期性低血钾性肌肉麻痹，严重者出现肾钙化、肾结石、肾性尿崩症及肾性软骨病。近端肾小管损害较为常见，对肾小管性酸中毒患者最好做肾病理检查。也有少数患者出现肾小球损害，导致大量蛋白尿、低蛋白血症甚至肾功能不全。

  4.肺 呼吸系统损害为肺间质性病变，多数患者无呼吸道症状，严重者出现呼吸衰竭SS患者一旦出现肺纤维化和肺动脉高压则预后不佳。

  5.消化系统 患者可出现萎缩性胃炎、胃酸分泌减少、慢性腹泻等非特异性症状。有20%的患者合并自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化。

  6.神经系统 有5%的患者发生神经系统损害，以周围神经系统病变为多见，可出现对称性周围神经病变和多发性神经炎。具有皮肤血管炎的SS患者其中枢或周围神经系统血管炎的发病率较高。

  7.血液系统 SS患者可出现白细胞减少和（或）血小板减少，严重者可伴有出血现象如肉眼血尿、月经增多、颅内及内脏器官出血以及高球蛋白血症。本病患者淋巴瘤的发生率明显高于正常人群，表现为非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤。

• 三、实验室检查

• （一）一般检查

  血常规检查不具有特异性，SS患者可出现贫血、白细胞降低、血小板减少、血沉增快C反应蛋白增高，γ-球蛋白升高，若尿pH测定多次大于6，需做肾小管性酸中毒的相关指标检测。

  （二）血清免疫学检查

  本病患者有多种自身抗体阳性，其中：①70%的患者出现抗SSA抗体。②50%的患者出现抗SSB抗体，此为SS的标志抗体。抗SSA抗体对诊断SS敏感性高，抗SSB抗体则特异性高，特别是有系统损害的SS患者抗SSA抗体和抗SSB抗体阳性率高。③45.7%的患者抗核抗体滴度升高。④70%～80%的患者类风湿因子升高，且常伴有高球蛋白血症。⑤20%的患者出现抗心磷脂抗体。⑥约90%的患者发生高球蛋白血症，均为多克隆性；若是单克隆性高球蛋白血症，要警惕淋巴瘤的可能。⑦抗毒蕈碱受体3（M3）抗体是用于鉴别PSS和继发性SS的抗体。

  （三）辅助检查

  1.眼部 用于测定泪腺功能的试验有：①Schirmer（滤纸）试验阳性：即≤5mm/5min（健康者＞5mm/5min）。②角膜染色阳性：双眼各自的染点＞10个。③泪腺破碎时间阳性：即≤10秒（健康者＞10秒）。

  2.口腔 ①唾液分泌量测定：如涎液流率阳性，即15分钟内收集到自然流出涎液≤1.5ml（健康者＞1.5ml）。②腮腺X线造影阳性：即可见末端腺体造影剂外溢呈点状、球状的阴影。③唾液腺同位素检查阳性：即唾液吸收、浓聚、排除核素的功能差。④下唇内侧唾液腺组织学检查阳性：即在4mm2活检组织内有1个以上病灶存在（每50个淋巴细胞聚集称为1个病灶），其典型病理变化为唾液腺周围有致密的淋巴细胞、浆细胞及少量组织细胞等慢性炎症细胞浸润。

  3.其他 如影像学检查、肝肾功能测定等。

• 四、诊断及鉴别诊断

• （一）PSS诊断主要依据

  1.临床症状

  （1）口腔症状：①每日感觉口干持续3个月以上；②成年后腮腺反复或持续肿大；③吞咽干性食物有困难，需用水辅助；④有猖獗性龋齿。

  （2）眼部症状：①每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；②有反复的砂子进眼或磨砂感觉；③每日需用人工泪液3次或3次以上。

  （3）其他：有阴道干涩、皮肤干燥、临床或亚临床型肾小管性酸中毒或其他系统症状。

  2.实验室检查 包括口、眼干燥的检测，抗SSA抗体和（或）抗SSB抗体检测，下唇唾液腺的组织病理学检查。

  （二）鉴别诊断

  本病易误诊为SLE、RA，需与其鉴别。除此以外，还需与糖尿病、胰腺炎、肝硬化、药物引起的口干以及结节病、淋巴瘤、淀粉样变和AIDS等疾病进行鉴别

• 五、治疗

• 目前尚无特异性根治疾病的方法。治疗的目的主要是缓解患者口、眼干燥的临床症状，阻止和延缓因免疫反应所致疾病的发展，保护患者的脏器功能，尽可能减少淋巴瘤的发生，以延长患者的生存期。

  （一）局部治疗

  通过唾液和泪液的替代疗法改善临床症状。

  1.口干燥症 减轻口干较为困难，人工涎液未达到理想效果。实用的措施是保持口腔清洁勤漱口，避免吸烟、饮酒以及服用引起口干的药物如阿托品等，减少龋齿，防止口腔发生溃疡及继发感染。经常咀嚼口香糖能刺激唾液分泌，可使用含氟的漱口液漱口，能减少龋齿的发生。

  2.眼干燥症 采用人工泪液滴眼可以最大限度缓解眼干的症状，防止角膜损伤，减少眼部并发症。患者需反复点眼，保护角膜和结膜。由于含有糖皮质激素的眼药水对眼干的疗效欠佳，且能引起角结膜上皮细胞变性与穿孔，故不宜应用。另外，对加重口干、眼干症状的药物应尽量避免使用，如利尿剂、抗高血压药、雷公藤制剂等。

  （二）系统用药

  通过改善PSS的免疫病理过程，保护患者的外分泌腺体和脏器功能。

  1.改善肌肉、关节痛 用非甾体类药物如布洛芬、吲哚美辛等，也可用羟氯喹200～400mg/d［6～7mg/（kg ·d）］缓解低热、乏力、关节肌肉痛，降低患者免疫球蛋白水平，同时羟氯喹也能改善唾液腺功能。

  2.改善外分泌腺体的功能 当涎液或泪液替代治疗效果不满意时，可使用毒蕈碱胆碱受体刺激剂，以刺激外分泌腺体的功能。常用的药物有毛果芸香碱（匹罗卡品）5mg，每日3次其不良反应有出汗、频繁排尿、肠激惹等，禁用于消化道溃疡、哮喘、闭角型青光眼者。此外，茴三硫片、溴己新片（必嗽平）、盐酸氨溴索片（沐舒坦）等也具有增加外分泌腺体分泌的功能。

  3.免疫抑制剂 对系统损害者应根据受损器官、组织的严重程度予以相应的治疗。可选用糖皮质激素（其剂量根据患者病情轻重而定，与其他结缔组织病治疗相同）或糖皮质激素加免疫抑制剂如环磷酰胺1～2mg（kg ·d）、甲氨蝶呤0.2～0.3mg/（kg ·w）、硫唑嘌呤1～2mg（kg ·d）、环孢素2.5～5mg/（kg ·d），以环磷酰胺较为常用。

  4.静脉注射免疫球蛋白（IVIG）0.4g（kg ·d），连用3～5天，有助于改善SS患者神经系统损害以及血小板减少等症状。

  5.生物制剂 目前研究表明，使用抗CD20和抗CD22抗体进行B细胞清除治疗可以改善SS患者的病情。

  6.免疫调节剂 如转移因子、左旋咪唑、胸腺素等，但疗效尚不确定。

  （三）中药治疗

• 六、预后

• 本病预后较好，若有内脏器官损害，经治疗后多数患者病情能够控制，但停药后病情可复发。一旦出现进行性肺纤维化、中枢神经系统病变、肾功能不全、恶性淋巴瘤，则预后较差SS患者死亡的主要原因为肺间质纤维化、肺动脉高压、肾衰竭、中枢神经系统病变、恶性淋巴瘤等。