库欣综合征

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     库欣综合征（Cushing综合征，Cushing's syndrone）又称皮质醇增多症（hypercortisolism），1912年由Harvey Cushing首先报道，因此以他的名字命名。库欣综合征是由各种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所致的症候群的总称，其中最多见者为垂体分泌过量促肾上腺皮质激素（ACTH）伴肾上腺皮质增生的临床类型，称为库欣病（Cushing's disease）。

表1 Cushing综合征的病因分类

• 典型的库欣综合征的临床表现主要是由于皮质醇分泌过多引起蛋白质、脂肪、糖、电解质代谢的严重紊乱及干扰了其他激素的分泌。

• （一）向心性肥胖

• 躯干（胸、腹）肥胖而四肢相对瘦小是本病的特征。满月脸伴有多血质面容、水牛背及悬垂腹；由于皮质醇促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成，使机体处于负氮平衡，以致皮肤变薄、毛细血管脆性增加，易有瘀斑；腹部出现宽大紫纹。

• （二）心血管系统

• 高血压一般为轻至中度，相关因素包括肾素-血管紧张素系统被激活，对血管活性物质加压反应增强.伴有脱氧皮质酮和皮质酮等弱盐皮质激素的分泌增加，以及皮质醇有潴钠排钾的作用，使体内总钠量增加，血容量扩大等。血压上升伴有轻度水肿。长期高血压可并发左心室肥大、心力衰竭及脑血管意外。

• （三）精神、神经系统

• 可有情绪不稳定、兴奋、烦躁、失眠等症状，严重者可出现类似躁狂抑郁或精神分裂症样的表现。神经系统表现近端肌肉无力、下蹲后起立困难。

• （四）代谢障碍

• 大量皮质醇促进肝糖原异生、肝葡萄糖输出增加，并拮抗胰岛素的作用，抑制或减少葡萄糖利用，导致血糖升高。可出现糖耐量减低，甚至出现类固醇性糖尿病。部分肾上腺皮质腺癌和异位ACTH综合征患者可出现低血钾性碱中毒，尿钾增加。病程长者可伴有骨质疏松、骨折。儿童患者生长发育受抑制。

• （五）对感染抵抗力减弱

• 长期皮质醇分泌增多使免疫功能减弱，易发生感染，肺部感染多见；化脓性细菌感染不容易局限，可发展为蜂窝织炎、菌血症、甚至败血症。因炎症反应不显著，易于漏诊而造成严重后果。皮肤常出现真菌感染，如甲癣及体癣等。

• （六）性功能障碍

• 女性患者因肾上腺雄激素产生过多及皮质醇对垂体促性腺激素的抑制作用，表现为月经失调或停经。多毛、痤疮、可有男性化表现，如出现，要警惕肾上腺皮质腺癌。男性表现为性欲减退、勃起功能障碍。

  异位ACTH综合征可无库欣综合征的特征性表现，但伴有皮肤色素沉着、疲乏无力、水肿和低血钾性碱中毒。是由于异位分泌ACTH肿瘤的恶性程度高，进展快，病程短，不易发展为库欣综合征。各种主要临床表现的出现频率见表2。

  

  表2 Cushing综合征中症状和体征的发生率

• 临床表现

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• （一）Cushing病

• 最常见，约占Cushing综合征的70%，多见于成人，女性多于男性。垂体病变80%为微腺瘤（直径<10mm），约10%为大腺瘤，可伴有肿瘤占位的症状及视交叉受压的表现；少数为恶性肿瘤伴远处转移；还有少数患者垂体无腺瘤，而呈ACTH细胞增生，推测可能是因为下丘脑功能紊乱所致。双侧肾上腺增生，少数患者呈结节性增生。

• （二）异位ACTH综合征

• 临床上根据疾病的进展可分为两型：①缓慢进展型：肿瘤恶性度较低，如类癌，病程长，可持续数年，临床表现及实验室检查类似库欣病；②迅速进展型：肿瘤恶性度高，发展快，一般不出现典型Cushing综合征表现，血ACTH，血、尿皮质醇明显升高。

• （三）肾上腺皮质腺瘤

• 约占Cushing综合征的15%～20%，多见于成人，男性相对较多见。腺瘤呈圆形或椭圆形，包膜完整，直径多为3～4cm。起病缓慢，多毛及雄激素增多表现少见。

• （四）肾上腺皮质腺癌

• 占Cushing综合征的5%以下，病情重，进展快。瘤体较大，直径多大于5cm，肿瘤浸润可穿过包膜，晚期可有远处转移。呈重度Cushing综合征表现，因雄激素增多，女性呈多毛、痤疮、阴蒂肥大等男性化表现，常伴有低血钾性碱中毒。

• Cushing综合征的诊断一般分两步：①功能诊断，即确定是否为库欣综合征；②明确库欣综合征的病因。

• （一）功能诊断

• 确定库欣综合征必须有高皮质醇血症的实验室依据：

  1.血皮质醇测定 正常人血浆皮质醇水平在早8点最高，下午4点为最高值的一半，午夜零点最低，具有明显的昼夜节律。而库欣综合征皮质醇多高于正常，且昼夜分泌节律消失，后者比单次测定更有意义。

  2.24小时尿游离皮质醇（UFC）测定 多数升高，可连续留两日尿标本分别测定，取二者平均值。因其能反映24小时血皮质醇分泌总量，并可避免血皮质醇的瞬时变化，对诊断有较大价值，是比较敏感的指标。

  3.24小时尿17-羟皮质类固醇（17-OHCS）其意义与UFC相似。

  4.小剂量地塞米松抑制试验 确定是否为库欣综合征必需的筛选试验。口服地塞米松0.5mg，Q6h，连服两日，于第二日测定24小时尿游离皮质醇，若单纯性肥胖者，其水平较基线减少50%以上，而库欣综合征常不能抑制到50%以下。

• （二）病因诊断

• 库欣综合征的病因诊断对治疗方法的选择非常重要，常用的方法有：

  1.大剂量地塞米松抑制试验 是目前用于库欣综合征病因诊断最常用的方法。口服地塞米松2mg，Q6h，连服2日，用以鉴别肾上腺皮质增生与肿瘤，库欣病患者绝大多数UFC（或17-OHCS）、血皮质醇可被抑制到基线水平的50%以下；肾上腺腺瘤或腺癌患者一般不能被抑制；而异位ACTH综合征患者大多不被抑制。

  2.血ACTH测定 肾上腺皮质腺瘤或腺癌患者，血浆ACTH水平降低或测不出，因肾上腺肿瘤自主分泌大量皮质醇，严重抑制了垂体ACHT的分泌；而ACTH依赖性的库欣病和异位ACTH综合征患者，其血浆ACTH水平均有不同程度的升高。因此，血ACTH测定对鉴别ACTH依赖性和非依赖性有肯定的意义。

  3.CRH兴奋试验 在临床表现与影像学检查不能鉴别垂体ACTH瘤和异位ACTH综合征，可静脉注射羊CRH 100μg或1μg/kg，库欣病患者血ACTH及皮质醇水平均显著上升，超过正常人反应，升高在50%以上，而异位ACTH综合征患者多无反应。

  4.岩下窦静脉导管分段取血测ACTH或ACTH相关肽 对异位ACTH综合征和库欣病的鉴别定位有意义，若岩下窦血ACTH高于外周血2倍以上，提示库欣病。

  5.影像学检查 对库欣综合征的病因鉴别和肿瘤定位是必不可少的。首先应确定肾上腺是否有肿瘤，目前肾上腺B型超声及CT检查已为首选。CT的灵敏度很高，直径1cm以上的肿瘤一般不会漏诊；肾上腺B型超声可以发现大多数肾上腺肿瘤，能够筛查肾上腺是否增大，有无占位病变。肾上腺放射性核素¹³¹I胆固醇扫描对区别双侧肾上腺增生还是单侧肾上腺肿瘤有益。有人报告，用放射性核素扫描的方法对肾上腺意外瘤中发现亚临床型库欣综合征是最敏感的方法。垂体CT扫描的目的在于确定垂体瘤的位置和大小。其发现率明显高于X线检查，为60%。而蝶鞍磁共振（MRI）检查优于CT。若疑为异位ACTH分泌瘤，胸部X线检查应列入常规。其他应注意胰腺、肝及性腺等，但异位ACTH综合征原发部位远不止这些，需结合临床决定检查部位，还应注意是否有其他脏器的转移。

  

  表3 不同病因Cushing综合征的实验室及影像学检查鉴别诊断

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1.单纯性肥胖 可伴有高血压、糖耐量受损、月经减少或闭经，腹部可有较细紫纹，尿游离皮质醇水平也可正常或轻度升高。但一般单纯性肥胖者为全身性而非躯干性，血皮质醇的昼夜节律正常，小剂量地塞米松抑制试验能够被抑制，可资鉴别。

2.慢性酒精中毒 患者的尿皮质醇轻度升高、皮质醇水平的昼夜节律不明显以及小剂量地塞米松试验不能抑制。戒酒后这些检查结果往往恢复正常。

3.抑郁症 与慢性酒精中毒相似，患者的尿皮质醇轻度升高、皮质醇水平的昼夜节律不明显以及小剂量地塞米松试验不能抑制。与酒精中毒者相反，抑郁症患者没有Cushing综合征的症状和体征。随着抗抑郁治疗及情绪的改善，上述检查均可恢复。

4.医源性Cushing综合征 由应用糖皮质类固醇或其他能与糖皮质类固醇受体结合的类固醇如甲地孕酮所致，从体征上不能与内源性肾上腺皮质功能亢进相鉴别，但可通过详细询问病史、治疗情况及测定基础状态下的血或尿皮质醇水平进行鉴别。

随着影像学技术的发展，肾上腺占位性病变的检出率逐渐提高（即所谓肾上腺偶发瘤），其中5%～20%的腺瘤分泌糖皮质激素，但这类患者缺乏库欣综合征的典型临床表现。通常对这些自主分泌糖皮质激素而没有典型库欣综合征临床表现者称为亚临床库欣综合征（subclinical cushing's syn-drome，SCS）。由于为亚临床病变，因此患者血、尿皮质醇升高程度不如典型的库欣综合征患者明显，但亦可出现均匀性肥胖、高血压及糖代谢紊乱等高皮质醇分泌相关的临床表现。目前对亚临床库欣综合征的诊断标准还存在争议。评估这类患者的第一步是利用适当的筛查试验，如测定血、唾液皮质醇，24小时尿游离皮质醇，以及通过地塞米松抑制试验（3mg而不是1mg或2mg，以减少假阳性结果）评价肾上腺皮质功能。确定诊断则需要大剂量地塞米松抑制试验来明确。然而，80%～90%的偶发瘤为无功能性肿瘤。

• （一）治疗原则

• 理想的治疗应达到：①纠正高皮质醇血症，使之达到正常水平，既不过高也不过低；②解除造成高皮质醇血症的原发病因。病因不同，库欣综合征的治疗方法有不同的选择。

  1.库欣病

  （1）经蝶窦切除垂体微腺瘤：是治疗本病的首选疗法。因手术不经颅腔，创伤小、比较安全、并发症少。大部分患者摘除腺瘤后可治愈，治愈率80%～90%，少数患者术后可复发。术后可发生暂时性垂体肾上腺皮质功能不足，需补充糖皮质激素，直至垂体肾上腺功能恢复正常。

  （2）垂体大腺瘤：需作开颅手术，尽可能切除肿瘤，但因往往不能完全切除，为避免复发，可在术后辅以放射治疗。

  （3）肾上腺增生切除术：如经蝶窦手术未能发现或某种原因不能做垂体手术，对病情严重者，宜做一侧肾上腺全切，另一侧肾上腺大部分切除，或双侧全切加肾上腺自体移植，术后替代治疗，并予以垂体放疗。如不作垂体放疗，术后发生Nelson综合征的可能性较大，表现为皮肤黏膜色素沉着，血浆ACTH明显升高，并可出现垂体瘤或原有垂体瘤增大。

  （4）放射治疗：垂体放疗对库欣病是一种重要的辅助治疗。除儿童外，垂体放疗极少作为初次治疗。但因放疗出现治疗效果较慢（6个月以上），常要与药物治疗合用。

  2.肾上腺皮质腺瘤 多为单侧，行手术切除，可获根治。腺瘤可采用腹腔镜技术予以切除。该方法创伤小、术后恢复快。由于有对侧肾上腺萎缩的可能性，腺瘤摘除后患者会有一过性肾上腺皮质功能减退，须补充小量糖皮质激素，约半年至一年逐渐减量，最后停药。

  3.肾上腺皮质腺癌 早期诊断，在远处转移前将肿瘤切除，可获良好的效果。如已有远处转移，手术切除原发肿瘤的效果不佳。尽管手术干预，大多数肾上腺癌患者于诊断后3年内死亡。肿瘤最常转移至肝和肺。

  4.异位ACTH综合征 应治疗原发性恶性肿瘤，视具体病情采用手术、放疗和化疗。如能根治，Cushing综合征可以缓解；如不能根治，则需要用肾上腺皮质激素合成阻滞药。

• （二）药物治疗

• 对于手术失败或无法手术、恶性肿瘤晚期的患者，药物治疗能够缓解病情。也可用于术前准备。治疗药物主要分为两类，一类作用于肾上腺皮质，以抑制皮质醇合成为主；另一类作用于下丘脑-垂体，抑制ACTH分泌。

  1.皮质醇合成抑制剂

  （1）米托坦（mitotane，O，P-DDD）：可使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、出血、细胞坏死，但不影响球状带；因此，醛固酮分泌不受影响。主要用于肾上腺癌的治疗。开始时剂量2～6g/d，分3～4次口服，必要时可增至8～10g/d，直到临床缓解或达到最大耐受量，以后再减至无明显不良反应的维持量。不良反应有胃肠道反应、嗜睡、眩晕、头痛、乏力等。

  （2）美替拉酮（metyrapone，SU-4885）：能抑制肾上腺皮质11β-羟化酶，从而抑制皮质醇的生物合成，2～6g/d，分3～4次口服。不良反应有食欲减退、恶心、呕吐，头晕、头痛等。

  （3）氨基导眠能（aminoglutethimide）：该药能抑制胆固醇转变为孕烯醇酮，故皮质激素合成受阻，对肾上腺癌不能根治的病例有一定疗效，用量为0.75～1.0g/d，分次口服。

  （4）酮康唑（ketoconazole）：抑制皮质醇合成过程的多种酶，开始时0.2～1.0g/d，维持量0.6～0.8g/d。治疗过程中需观察肝功能，少数患者可出现严重肝功能损害。

  2.作用于垂体的药物

  （1）维甲酸：能抑制ACTH编码基因POMC的转录因子API和Nur的转录活性，从而减少ACTH生成。

  （2）帕瑞肽（SOM230）：是一种与生长抑素受体亚型5有高亲和力的生长抑素类似物，其疗效优于奥曲肽。

  （3）卡麦角林：是多巴胺受体拮抗剂，与溴隐停相比，卡麦角林能更特异地与多巴胺D2受体结合，耐受性好，安全。

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一旦切除垂体或肾上腺病变，皮质醇分泌量锐减，有发生急性肾上腺皮质功能不全的危险，故手术前后必需予以处理。于麻醉前静脉注射氢化可的松100mg，以后每6小时一次100mg，术后第二日减至200mg/d，第三日逐渐减量至150mg/d，约5～7天可视病情改为口服生理维持量。剂量和疗程应根据疾病的病因、术后的一般情况、临床表现及肾上腺皮质功能检查而定。

     库欣综合征很少有报告能自发缓解。经有效治疗后，病情可在数月后好转。如病程过久，肾血管若有不可逆的损害，则血压不易恢复到正常。库欣病患者治疗后疗效不一，应定期随访有无复发，或有无肾上腺皮质功能减退。腺瘤如早期切除，预后良好。癌的疗效取决于是否早期发现及能否完全切除。

诊断依据

• 临床表现：向心性肥胖、满月脸、多血质外貌、皮肤紫纹、水牛背、儿童生长发育停滞及高血压等

• 血尿皮质激素水平增高和/或昼夜节律消失
  

• 小剂量地塞米松抑制试验不能抑制
  

• 影像学检查提示