多系统萎缩

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    多系统萎缩（multiple system atrophy,MSA）是一组原因不明,累及锥体外系统、锥体系统、小脑和自主神经系统等多部位的神经系统变性疾病,由Graham和Oppenheimer于1969年首先提出,包括以帕金森样症状为主的纹状体黑质变性（striatonigral degeneration, SND）、以小脑症状为主的橄榄脑桥小脑萎缩（olivopontocerebellar atrophy,OPCA）以及自主神经系统功能障碍为突出表现的Shy-Drager综合征（SDS）。多系统萎缩的年发病率为0.6/10万人,50岁以上的年发病率为（3~5）/10万人。目前尚未发现独立的环境因素能增加或减少MSA的发病风险。

MSA除了有相应部位神经元缺失的病理表现外,还具有特征性病理性标志物———神经胶质细胞（特别是少突胶质细胞）胞质内包涵体（GCI）及神经元包涵体（NCI）,免疫组化研究发现这些包涵体内含有免疫活性的细胞周期依赖性激酶、有丝分裂原活化蛋白激酶等。在脑干脊髓、小脑、下橄榄核等处都发现α-突触核蛋白表达,提示在本病发病中起重要作用。

尽管MSA是一种散发的神经变性疾病,但是有一些证据提示MSA的发病机制可能与基因作用有关。

MSA病变部位广泛,中枢及周围神经系统均可累及。但病变主要累及纹状体黑质系统橄榄脑桥小脑系统和脊髓的中间内、外侧细胞柱和Onuf核。运动减少与黑质及壳核细胞减少有关,强直与壳核病变有关,直立性低血压与脊髓中间外侧柱细胞变性有关,骶髓Onuf核变性导致大小便障碍及阳痿。

MSA的病理学标志是在神经胶质细胞胞浆内发现嗜酸性包涵体,其他特征性病理学发现还有神经元丢失和胶质细胞增生。MSA包涵体的核心成分为α-突触核蛋白。因此,MSA和PD、路易体痴呆一起被归为“突触核蛋白病（synucleinopathy）”。

成年期发病,50~60岁多见,平均发病年龄为54.2岁（31~78岁）,男性发病率稍高,缓慢起病,逐渐进展。首发症状多为自主神经功能障碍、帕金森综合征和小脑共济失调,少数患者以肌萎缩起病。不论以何种神经系统的症状群起病,当疾病进一步进展都会出现两个或多个系统的神经症状群。主要临床特点如下:

1.早期症状 男性患者最先出现的症状通常是勃起功能障碍,男、女性患者早期都会有膀胱功能障碍,如尿频、尿急、排尿不尽,甚至不能排尿。男性患者这些症状易被误认为是由年老或前列腺疾病引起。其他早期症状还包括肢体僵硬、动作迟缓、行动困难、站立时头昏眩晕、卧位时难以翻身以及书写能力的改变。有些患者出现反应迟钝或步态不稳。

2.自主神经功能障碍 一般都有自主神经功能障碍,甚至有时是MSA的唯一临床表现包括性欲减退（男性患者常见）,伴有晕厥的直立性低血压以及大小便失禁。此外,还可出现汗少、皮温低、皮肤粗糙等症状。

3.运动功能障碍 多表现帕金森样症状,也可出现小脑和锥体束受损症状,临床上易与PD和路易体痴呆等混淆。

（1）以帕金森样症状为主要表现的MSA:主要表现铅管样或齿轮样肌张力增高、表情少动作迟缓、姿势异常,但静止性震颤相对少见。许多患者有口面部或头颈部的张力障碍,伴随一种特征性颤抖的高音调构音障碍。起病时症状多不对称,病情发展后依然不对称。此类患者的特点是其对左旋多巴的反应差,通常只有一小部分患者对左旋多巴反应良好,但这种改善短暂,且经常演变为左旋多巴诱导性的运动障碍。

（2）以小脑和锥体束症状为主要表现的MSA:可出现眼震、爆破样语言、意向性震颤宽基底步态等症状,检查可发现指鼻试验、跟膝胫试验阳性,腱反射亢进、病理征阳性等体征。以小脑症状为首发症状者仅5%,但50%的患者病程中可出现小脑症状。

4.其他的临床表现 包括早期姿势异常、局灶性反射性肌阵挛、肢体挛缩及肌张力障碍雷诺现象、严重的吞咽困难、打鼾、叹息样呼吸、假性延髓性麻痹所致的强哭强笑、声带麻痹、构音障碍以及情感失控等。

5.快速眼动期睡眠障碍①不正常呼吸:夜间或白天的吸气性喘鸣,不自主深呼吸,睡眠呼吸暂停等;②快速眼动相（REM）睡眠行为障碍,间断失肌张力和梦境中出现动作

依照主要的临床症状,MSA可分为3个亚型:

1.MSA-P型 以帕金森样症状为主要表现,即以往所称纹状体黑质变性。特点是:①行动迟缓,动作僵硬;②卧位时难以翻身;③行动启动困难;④小写症。

2.MSA-C型 以小脑症状为主的橄榄脑桥小脑萎缩,表现为①动作笨拙,持物不稳;②难以系扣;③在人群中易失平衡;④没有支持即不能维持平衡;⑤书写功能障碍;⑥小脑性言语不清。

3.MSA-A型 以自主神经系统功能障碍为主的Shy-Drager综合征,可有:①排尿障碍;②勃起功能障碍;③直立性低血压伴头昏或眩晕;④颈肩周围不适;⑤便秘;⑥手足发冷;⑦出汗障碍。

1.卧立位血压测定 需对疑诊MSA患者常规行卧立位血压检测,分别测量平卧位及由卧位站立后不同时间的血压,同时测量心率变化。卧位时血压正常,直立位收缩压较卧位下降30mmHg（4.0kPa）或舒张压下降15mmHg以上,而无代偿性心率加快者为阳性。

2.神经电生理检查 尿道括约肌或肛门括约肌肌电图检查即可发现神经源性受损,有助于本病的早期诊断,此点可与帕金森病鉴别。肌电图可见前角细胞损害,神经传导速度减慢此外,视觉、听觉以及体感诱发电位在部分患者中可表现异常。多导睡眠仪（PSG）在几乎所有患者中可检测到REM睡眠行为异常。

3.膀胱功能评价 有助于早期发现神经源性膀胱功能障碍。尿动力学实验可发现逼尿肌反射兴奋性升高,尿道括约肌功能减退,疾病后期出现残余尿增加。膀胱B超有助于膀胱排空障碍的诊断。

4.MRI可显示脑干、小脑萎缩,环池及第四脑室扩大,T1加权像示壳核萎缩,T2加权像示壳核信号降低,这是由于铁过度沉积及神经细胞坏死造成双侧壳核对称性的短T2信号部分患者在脑桥基底和小脑中脚会出现T2对称性的高信号,甚至会出现一种特殊的改变“脑桥十字征”的高信号带。至少20%的多系统萎缩患者可以有上述MRI表现。

5.发汗试验 发汗试验明显异常,提示有自主神经受损,有一定的诊断价值。

6.PET发现锥体、小脑蚓部、丘脑及大脑半球后部、脑桥和中脑葡萄糖代谢明显异常。

1.诊断MSA的诊断目前仍主要依靠症状和体征。其临床表现的多样性给其诊断带来很大困难。尤其在MSA的早期,很难与帕金森病、进行性核上性麻痹和罕见的纯自主神经功能不全相鉴别。根据成年期缓慢起病、无家族史、临床表现为逐渐进展的小脑共济失调、自主神经功能不全和帕金森综合征等症状和体征,应考虑本病。

1999年Gilman等提出多系统萎缩的四组临床特征,包括:①自主神经功能障碍或排尿功能障碍;②帕金森样症状;③小脑共济失调;④锥体束功能障碍。

Gilman诊断标准:

（1）可能的MSA:有一组临床特征加上另外两个分属不同系统的体征,但如果该临床特征为帕金森样症状时,对左旋多巴反应差可当做一个体征,即只需附加一个体征。

（2）很可能的MSA:第一组临床特征加上对多巴胺反应差的帕金森症状或小脑共济失调。

（3）确诊的MSA:需经神经病理学检查证实存在广泛分布的少突胶质细胞包涵体。

该标准经随后的尸解病理研究证实,具有早期诊断价值及很高的临床诊断准确性。

2.鉴别诊断

（1）帕金森病:PD可有自主神经功能不全,但不如本病严重,且左旋多巴有较好疗效;伴有自主神经功能不全的PD的特点是严重的直立性低血压、餐后低血压、对去甲肾上腺素敏感,为节后交感神经病变。MSA-P虽有帕金森病样症状,但以强直为主而少有震颤,对多巴治疗无反应。在早期鉴别诊断有困难,肌电图有助于诊断。研究发现先前诊断为PD的患者最终经尸检证实有10%的为MSA。PD如要进行手术治疗,术前必须明确鉴别诊断。

（2）老年性直立性低血压:为单纯的自主神经系统功能障碍,不伴帕金森病样症状和小脑症状,与老年人血压增高及老年人对血浆去甲肾上腺素随体位改变的反应增强有关,常由低血容量、药物性、排尿性等低血压反应诱发。

（3）交感张力性直立性低血压:患者站立时心率明显增快,而血压下降。

（4）其他类型的小脑共济失调:如弗里德赖希（Friedreich）共济失调、遗传性痉挛性共济失调等,可根据前者有深感觉障碍、心脏和骨骼改变,后者有肌张力增高、腱反射亢进及锥体束征等,而多无自主神经功能障碍及帕金森病样症状,且有家族史可鉴别。

（5）引起晕厥的其他疾病:应注意与血容量不足或贫血、心源性晕厥、血管抑制性晕厥、糖尿病直立性低血压等鉴别。还应与神经系统其他疾病,如多发性周围性神经病、家族性自主神经功能不全等鉴别,这些疾病影响到正常调节血压的自主神经通路及反射弧,导致直立性低血压。

MSA目前尚无特效疗法,除了在直立性低血压方面有一些对照研究外,大部分依赖于经验性的证据。

1.自主神经功能障碍 直立性低血压需要非药物疗法和药物结合治疗。可采用物理手段,如穿紧身衣、弹力袜、腹绷带等,以及适当高盐饮食、多饮水增加血容量。多种拟去甲肾上腺素药物被用于取代治疗,包括麻黄碱、米多君和屈昔多巴。α1肾上腺素受体激动剂（盐酸米多君,midodrine）口服可提高患者收缩压,改善因血容量不足引起的头晕及直立性低血压,其主要不良反应有心率减慢、竖毛反应、尿潴留和卧位时血压升高等。此外,该药还可以治疗尿失禁。其推荐剂量开始为每次2.5mg,一日2~3次。理想的方法是使用去甲肾上腺素本身来替代治疗:L-苏式-3,4-二羟苯基丝氨酸（屈昔多巴,droxidopa）,一种人工合成氨基酸,与去甲肾上腺素结构类似但带有一个羧基。口服有效,并通过L-芳香族氨基酸脱羧酶（多巴脱羧酶）催化,直接转化为去甲肾上腺素作用于靶器官。服用屈昔多巴1h后出现升压效果,在直立的情况下维持6h,在仰卧的情况下维持8h。最高直立血压在服用屈昔多巴3.5h后出现。

2.运动障碍的治疗 尽管患者对左旋多巴反应较差,但研究表明其有效性仍在40%~ 60%,因此,在未出现反应低下时可以使用1~1.5g/d的剂量;同时,也可以给予单胺氧化酶抑制剂或多巴胺受体激动剂,不过疗效同样有限。对于有自主神经功能障碍的患者,左旋多巴能使已经存在的直立性低血压更加明显或恶化。目前的研究结果认为多巴胺受体激动剂对帕金森综合征无效果,金刚烷胺也无明显作用。

3.小脑共济失调 金刚烷胺、5-羟色胺、异烟肼、普萘洛尔等在少数患者有效,但在大宗病例被证实无效。尼古丁系统在小脑功能中发挥一定的作用,尼古丁拮抗剂在MSA-C患者中值得一试。

4.其他运动障碍30%的患者可出现吸气性喘鸣,持续呼吸道正压通气对这些患者有帮助。睑肌痉挛和肢体肌张力障碍可局部注射肉毒杆菌毒素A,但颈项前屈不合适。

MSA发病后平均可存活6~9年,有些病例生存超过15年。大约1/3患者死于呼吸心搏骤停,其他死亡原因包括尿路感染、吸入性肺炎、感染性肺炎、全身衰竭等。

诊断依据

根据2008年美国神经病学学会修订的MSA诊断标准

1.“很可能的”多系统萎缩（probable MSA）：散发、进展性，成年（30岁以后）起病，并且具备以下特征

(1) 自主神经功能障碍：尿失禁（不能控制膀胱排尿，男性可伴勃起功能障碍）或卧位站立3min内收缩压下降≥30 mmHg，或舒张压下降≥15 mmHg

(2) 左旋多巴疗效欠佳的帕金森综合征（运动迟缓伴肌强直、震颤、或姿势不稳）；或小脑综合征（步态共济失调、小脑性构音障碍、肢体共济失调、或小脑性眼球运动障碍）

2. 支持特征

(1) 口面肌张力障碍

(2) 不对称性颈项前屈 

(3) 严重脊柱前曲可伴Pisa综合征（严重脊柱侧弯）

(4) 手或足挛缩 

(5) 吸气样呼吸

(6) 严重的发音障碍

(7) 严重的构音障碍

(8) 原发或加重的打鼾