肺动脉高压

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      肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)是以肺血管阻力进行性升高为主要特征，进而右心室肥厚扩张的一类恶性心脏血管性疾病，其发病率、致残率及病死率高，可致难治性右心衰竭。

2008年第4届世界肺高血压会议（在美国加州的Dana Point市举行）修订了临床诊断分类，并继续采用特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH)取代原发性肺动脉高压一词。会议采用的肺动脉高压诊断标准为在海平面的情况下，用右心导管测量：静息状态中，肺动脉平均压≥25mmHg（正常应为8~20mmHg）。

肺动脉高压的临床诊断分类（2008年第4届世界肺高血压会议修订）

欧洲心脏病学会（ESC）2009年制定右心导管术评估肺动脉高压的血流动力学标准见下表1，超声心动图诊断肺动脉高压的参考标准见下表2。

表1 ESC2009年右心导管评估肺动脉高压的血流动力学标准

注：跨肺压=平均肺动脉压-平均肺动脉楔压：在静息状态下测得的值；在运动功能亢进如体肺分流（仅在肺循环）、贫血、甲状腺功能亢进等条件下，可以出现高的心排血量。

表2 ESC 2009年推荐的超声心动图诊断肺动脉高压的参考标准

肺动脉高压高危人群：

(1) 结缔组织病患者；

(2) 先天性心脏病患者；

(3) 特发性肺动脉高压患者及家族性肺动脉高压患者的直系亲属；

(4) 肝硬化患者；

(5) 溶血性贫血患者；

(6) 服用减肥药人群；

(7) HIV感染患者；

(8) 遗传性出血性毛细血管扩张症患者及亲属；

(9) 既往有静脉血栓栓塞史患者；

(10) 血吸虫感染过的患者。

肺血管重构，肺动脉压力、肺血管阻力升高和右心肥厚、右心衰竭为IPAH主要的病理生理特征。

一、 肺血管内皮功能紊乱

血浆von Willebrand因子抗原水平是血管内皮细胞功能紊乱的一个标记物，在IPAH患者中其水平明显高于继发性肺动脉高压患者。

二、遗传学机制

基因突变是部分西方白种人群家族性肺动脉高压（FPPH）的致病基因，在至少26%的特发性PH人群中也发现有此基因突变。其特征性的遗传学表现为常染色体显性遗传，外显率逐渐降低或不完全，还有遗传早现现象，即IPAH患者的后代发病会逐渐提前，且能见隔代遗传现象。

三、血管壁平滑肌细胞钾离子通道

K⁺通道是高度选择性的、允许K⁺跨膜转运的一种蛋白通道，共有四种K⁺通道，研究证实IPAH患者肺动脉平滑肌细胞存在钾通道功能障碍。

四、免疫学机制

一部分IPAH患者有雷诺现象，而且抗核抗体及抗Ku抗体阳性。另外，在红斑狼疮、硬皮病、免疫性甲状腺炎等免疫性疾病患者中肺动脉高压发生率很高，这都提示IPAH患者免疫系统可能有问题，部分IPAH患者的HLAⅡ型自身抗体阳性也支持这个假设。

五、肺血管重构

血管重构分两个内容：

1. 实质细胞即内皮细胞和平滑肌细胞的增殖和凋亡及功能改变，使生长因子、血管活性物质合成减少；

2. 血管间质的改变，包括胶原、弹性蛋白的表达变化及基质金属蛋内酶（MMP）活性的变化，使血管僵硬度增加，弹性下降。

六、原位血栓形成

IPAH死亡病例尸检中发现，56位患者中有22位有广泛的微血栓形成。血栓形成及血小板功能紊乱与IPAH的发生密切相关。肺血栓的形成与肺血流状态、炎症反应、凝血及纤溶功能异常有关。

上述各种机制和因素可能互相影响、共同参与了IPAH的发病。

一、症状

所有类型的肺动脉高压的症状都十分相似。肺动脉高压本身没有特异性临床表现，最常见的首发症状是活动后气短，晕厥或眩晕，胸痛，咯血等。患者首次出现症状的时间距离确诊为肺动脉高压的时间与其预后明确相关。根据WHO1998年制定的NYHA心功能分级进行修订的肺动脉高压患者心功能分级（如表1）。一些临床症状和化验指标与患者的预后密切相关，2009年ESC指南将这些临床因素归类为评价肺动脉高压预后的指标（表2）。

表1 WHO1998年制定的肺动脉高压心功能分级

表2 ESC 2009年指南评价肺动脉高压预后的指标

注：BNP：脑钠肽；CI：心指数；RAP：右心房压力；TAPSE：三尖瓣瓣环收缩期偏移

1. 气促

最常见，标志右心功能不全的出现。有些患者出现活动后气促，甚至进餐时或进餐后出现气促。严重的肺动脉高压患者出现高枕卧位，甚至端坐呼吸，这是左心衰的经典症状，可能与左心室受到右心室的压迫变小、舒张功能减退有关。

2. 胸痛

约1/3肺动脉高压患者出现此症状。

3. 头晕或晕厥

多为活动时发生，儿童多见。在应用扩血管药物降低全身血压后会更明显。运动时不能提供额外心排血量时，出现劳力性晕厥。晕厥或眩晕的出现，标志患者心排血量明显下降。

4. 慢性疲劳

为非特异性症状，但常见。

5. 水肿

右心衰竭的表现。踝部和腿部水肿常见。严重肺动脉高压患者可有颈部和腹部饱满感，食欲减退，肝淤血，可能出现胸水和腹水。

6. 抑郁

疲乏可能导致抑郁，有些药物，或者肺动脉高压疾病本身引起抑郁。

7. 干咳

比较常见，可能痰中带血（咯血）。

8. 雷诺现象(Raynaud’s phenomenon)

遇冷时手指变紫，这在结缔组织疾病相关的肺动脉高压患者中常见，但许多特发性肺动脉高压的患者也有该症状。

9. 其他
    口唇和指甲发绀；体重减轻；脱发；月经不规则甚至停经。

二、体格检查

肺动脉高压的体征多与右心衰竭有关，常见有发绀，颈静脉充盈或怒张，肺动脉瓣区第二心音亢进，由于肺动脉瓣开放突然受阻出现的收缩早期喷射性喀喇音，血液反流通过三尖瓣引起的收缩期杂音，右心室肥厚导致胸骨左侧出现明显抬举性搏动，第三心音出现代表右心室舒张充盈压增高及右心功能不全，38%的患者可闻及第四心音奔马律，右心室充盈压升高可出现颈部巨大“a”波等。可出现腹水，下肢水肿。

颈静脉检查还有助于判断右心房压力：患者采取45°坐位，量取颈静脉搏动最高点位置到胸骨柄之间的距离，用厘米表示，再加上5cm（代表右心房到胸骨柄的距离）即为估测的右心房压力。右心房压力是判断患者预后的重要参数。

一、心电图

肺动脉高压特征性的心电图改变有：

1. 电轴右偏；

2. Ⅰ导联出现s波；

3. 右心室肥厚高电压，右胸导联可出现ST-T波低平或倒置。其发生机制是由于肺动脉高压造成右心室肥厚，心包心肌张力增加影响心肌供血，肺动脉阻力增加越高，时间越短，心电图反映心肌缺血的敏感性越高。

二、胸部X线片

肺总动脉及肺门动脉扩张，伴外周肺血管稀疏（“截断现象”）。还可发现原发性肺部疾病，胸膜疾病，心包钙化，或者心内分流性畸形，因为后者可出现肺血增多。

三、超声心动图

是筛选肺动脉高压最重要的无创检查，2009年ESC推荐的诊断肺动脉高压的参考上表（ESC 2009年指南评价肺动脉高压预后的指标）。

四、右心导管检查

右心导管检查，是诊断和评价肺动脉高压的金标准。可提供右心室和肺动脉的血流动力学情况，排除左-右心内分流和其他严重的左心疾病，以帮助查找PAH的原因，可行急性血管扩张试验。测定的项目包括：心率、右心房压力、肺动脉压（收缩压、舒张压、平均压）、肺毛细血管楔压、心排血量、血压、肺血管阻力和体循环阻力、动脉及混合静脉血氧饱和度平均右心房压力升高和心指数降低是PAH患者生存的重要的预测指标。

急性药物试验是选择出适合长期钙通道阻断药（CCB）治疗患者的重要手段。ESC推荐使用的药物见下表：

停止急性血管反应试验的指征：

1. 体循环收缩压下降超过30%或低于85mmHg；

2. 心率增加超过40%或大于100次/分；

3. 心率低于60次/分并出现体循环低血压症状；

4. 发生不可耐受的不良反应；

5. 肺动脉压下降达到目标值；

6. 血管扩张剂已应用至最大剂量。

急性血管反应实验的阳性标准：ESC于2004年制定的急性敏感标准是：

1. mPAP达到≤40mmHg；

2. mPAP至少下降10mmHg；

3. 同时CO增加或不变。

钙通道阻断药不能作为急性血管反应试验的药物。它对体循环的扩张作用强于对肺血管的作用，如果患者肺血管阻力固定，心排血量不能增加，可导致严重的低血压，急性血管扩张试验阳性或合并高血压的患者方可应用钙通道阻断药。

五、肺功能评价

所有肺动脉高压患者应行肺功能检查，了解有无通气障碍。

六、睡眠监测

约有15%阻塞性睡眠障碍的患者会合并肺动脉高压，必要时可对肺动脉高压患者进行睡眠监测。

七、胸部CT

可了解有无肺间质病变，肺及胸腔有无占位；肺动脉内有无占位，血管壁有无增厚及充盈缺损性改变。主肺动脉及左右肺动脉有无淋巴结挤压等。一般对于肺动脉高压患者，需要完成CT肺动脉造影，这样大多数慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者可以获得明确诊断而避免肺动脉造影。

八、肺动脉造影

指征：

1. 临床怀疑有血栓栓塞性动脉高压而无创检查不能提供充分证据；

2. 临床考虑为中心型慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）而有手术指征，术前需完成肺动脉造影以指导手术；

3. 临床诊断患者为肺血管炎，需要了解患者肺血管受累程度。

九、6分钟步行距离试验（6-minute walk test）

是评价慢性心衰患者心功能的重要指标。

6分钟步行试验结果的判定：6分钟步行的距离越长提示患者的运动耐量越大，心功能越好。步行距离为150~425米时，其与运动峰氧耗量的相关性最好。1993年Bittner根据病情将6分钟步行试验的结果分为4级（见下表），这种测试结果分级与NYHA分级正好相反，即级别越低，心功能越差。

6分钟步行试验结果的分级

肺动脉高压的治疗流程参见下图1。2009年ESC对一般治疗和支持治疗的建议分别见表1和表2。

图1 肺动脉高压治疗流程

表1 ESC 2009年指南对一般治疗的建议

表2 ESC  2009年指南支持治疗的建议

一、肺动脉高压的传统治疗

传统内科治疗主要包括吸氧、利尿药、地高辛和华法林抗凝等。主要是针对右心功能不全和肺动脉原位血栓形成。外科治疗则主要为先天性心脏病患者进行封堵、修补或矫治术。

1. 氧疗

肺动脉高压患者吸氧治疗的指征是血氧饱和度低于90%；先天性体-肺分流性心脏病相关肺动脉高压则无此限制。

2. 利尿药

对于合并右心功能不全的肺动脉高压患者，初始治疗应给予利尿药。期间应密切监测血钾，使血钾维持在正常水平。

3. 地高辛

心排血量低于4L/min，或者心指数低于2.5L/(min·m²)是应用地高辛的绝对指征；另外，右心室明显扩张、基础心率大于100次/分、心室率偏快的心房颤动等均是应用地高辛的指征。

4. 华法林

为了对抗肺动脉原位血栓形成，一般使INR控制在1.6~2.5之间。

5. 多巴胺

是重度右心衰竭（心功能Ⅳ级）和急性右心衰竭患者首选的正性肌力药物，一般起始剂量为2~5μg/(kg·min)，可逐渐加量到10~15μg/(kg·min)甚至更高。

二、肺血管扩张剂

PAH都有两大特征：肺血管收缩和肺血管结构的改变，PAH的早期，肺血管痉挛，功能性为主，结构变化相对不明显，随着疾病的进展，结构变化成分占的比例逐渐增加，扩血管药物对肺动脉扩张效应逐渐降低。

血管扩张剂是治疗肺动脉高压的一类重要药物，能降低肺动脉压力，改善患者血流动力学及肺的通气/灌流比的匹配，提高肺动脉高压患者的生活质量，运动耐力以及存活率。其理论基础是肺动脉高压时存在肺动脉的痉挛，但肺静脉高压患者，它引起肺动脉扩张导致肺血流量增加和肺水肿。由慢性肺部疾病或间质性肺部疾病引起的低氧性肺高压患者，禁用此类药，因为它可致肺通气血流比值失调而加重低氧血症。

当前主要的肺血管扩张剂主要有：钙通道阻断药；前列环素类药物；内皮素受体拮抗药；磷酸二酯酶抑制剂；一氧化氮。在有力的药物治疗失败后，对于重度PAH的确定治疗就是肺移植。而在未被治疗的肺动脉高压患者中，诊断后的平均生存期是2.8年。

1. 钙通道阻断药（CCB）

20世纪80年代早期到20世纪90年代中期，CCB是治疗肺动脉高压的唯一药物，但直到经过了Ⅰ期、Ⅱ期的Flolan试验，1995年CCB才被美国FDA批准治疗肺动脉高压。至今CCB仍是用于治疗轻度功能性PAH患者的一线用药。

CCB可使肺动脉压力持续下降，肺血管阻力减小，心排血量增加，但最多只有20%的PAH的患者对CCB有反应。急性血管扩张试验阳性PAH患者，长期用CCB治疗的患者5年生存率为97%，而急性血管扩张试验阴性患者5年生存率为35%。因此，急性血管扩张试验阳性患者才可以用CCB治疗。

2. 前列环素类药物

(1) 依前列环素（epoprostenol）

长期静脉用依前列环素在纽约心脏学会（NYHA）心功能分级为Ⅲ~Ⅳ级的大多数PAH患者中可改善其活动能力、血流动力学及生存率，目前被认为是重度PAH治疗的金标准方法。

(2) 曲前列环素（treprostinil）
曲前列环素是一种长效稳定的前列环素PGI2类似物，作用持续时间为3小时。用于皮下注射用药治疗PAH，靜脉注射曲前列环素在不能耐受皮下注射用药的NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级PAH患者中使用。

(3) 伊洛前列环素（iloprost）

伊洛前列环素化学性质稳定，可以通过口服、静脉、吸入给药，其血浆半衰期是20~25分钟。伊洛前列环素单次吸入后持续时间约60分钟，作用时间短，每天必须吸入6~9次。不良反应有咳嗽和全身血管扩张的相关症状。

伊洛前列环素是通过雾化吸入直接作用于肺部治疗PAH的前列环素PGI2类似物。经雾化吸入伊洛前列环素治好后肺动脉高压的患者两年生存率为91%，而未治疗的对照人群预期生存率为63%。

(4) 贝前列环素（beraprost）

口服贝前列环素能选择性地扩张PAH患者的肺血管，有研究提示其可改善患者活动能力与症状。

3. 内皮素受体拮抗药

(1) 波生坦（bosentan）

波生坦是口服双重内皮素受体拮抗药。研究表明波生坦能改善NYHA分级为Ⅲ和Ⅳ级有症状的特发性或结缔组织病相关肺动脉高压患者的症状、活动耐力、血流动力学指标和临床恶化的风险，目前已被推荐用于NYHA分级为Ⅲ和Ⅳ级的肺动脉高压患者。常用初始剂量为62.5mg，每日2次。4周后增量至125mg，每日2次；或250mg，每日2次，至少服药16周。有临床试验发现波生坦有较强的肝脏毒性作用，服用该药的患者有较高的肝功能异常发生率，血浆中转氨酶浓度升高，用药期间应密切监测肝功能。

(2) 安贝生坦（ambrisentan）

是一种高选择性内皮素受体拮抗药，每日口服一次，可提高6分钟步行距离，延缓临床恶化时间，常见的不良反应是外周水肿、头痛和鼻出血，可用于长期治疗，它可以显著改善mPAP、PVR、心指数等指标，且其改善程度与6分钟步行距离有关，一年生存率为95%，其中93%的患者继续安贝生坦单药治疗，两年后，6分钟步行距离平均增长25m。

4. 5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂

(1) 西地那非（sidenafil）

是具有口服活性的选择性环磷酸鸟苷（cGMP）-PDE-5的抑制剂，通过增加细胞内cGMP浓度使平滑肌细胞松弛、增殖受抑制而发挥药理作用。研究表明其治疗肺动脉高压患者的临床效果显著，20~80mg每日三次均能改善心肺血流动力学状态和运动耐量，且副作用发生率很低（如头痛、鼻腔充血和视力异常）。

(2) 伐地那非（vardenafil）

伐地那非是一种更为高效、半衰期更长的PDE-5抑制剂，其作用是西地那非的10倍。长期口服伐地那非能降低PH患者的PVR，改善活动耐量。

(3) 他达那非（tadalafil）

他达那非是一种选择性cGMP-PDE-5抑制剂，可以有效提高PAH患者的运动耐量，延后临床恶化时间，提高生命质量。

5. 一氧化氮（NO）

NO通过激活鸟苷酸环化酶（cGMP），增加cGMP的生成而直接舒张血管平滑肌，同时能抑制平滑肌细胞增殖。

INO（吸入一氧化氮）是第一个被FDA批准的选择性肺血管扩张剂，用于治疗新生儿持续性肺高压，需机械通气的低氧性呼吸衰竭。但是NO治疗有潜在毒性及产生毒性代谢产物。

6. 药物联合治疗

联合应用不同的药物取得最佳临床疗效是治疗PAH的新观点。联合应用作用机制不同的药物，可以增强肺动脉高压的治疗效果，如在口服、吸入或静脉注射前列环素类似物的同时，给予西地那非或波生坦可以产生更好的疗效。

三、心房间隔造口术

充分使用上述内科治疗之后，患者仍无明显好转，即可推荐患者进行房间隔造口术。

四、肺移植

单侧肺移植、双肺移植、活体肺叶移植及心肺移植已在国外成熟应用于肺动脉高压患者的治疗。主要指征：已充分内科治疗而无明显疗效的患者。肺移植技术明显延长了这些患者的寿命并提高了其生活质量，患者可以停止使用治疗肺动脉高压的药物。

五、基因治疗

国外有成功报道，但是距离临床推广使用尚远。

一、早期筛查

肺动脉高压与多种疾病相关。结缔组织病、先天性心脏病、溶血性贫血、HIV感染、遗传性出血性毛细血管扩张症、肝硬化、服用减肥药患者和特发性肺动脉高压，以及家族性肺动脉高压患者的亲属等，均是肺动脉高压危险人群。这类患者应定期进行超声心动图的筛查，必要时进行右心导管检查。

二、肺动脉高压诊断流程见下图：

三、 鉴别诊断

1.  慢性血栓栓塞性肺动脉高压

常有下肢深静脉血栓形成（DVT）征象。

(1) 超声心动图：能除外左心功能不全、瓣膜病以及房室间隔缺损所致的肺动脉高压；

(2) 肺通气/灌注（V/Q）显像：在肺动脉慢性血栓栓塞时呈某一区域的放射活性减弱，急性栓塞呈现完整的灌注缺损；

(3) 胸部CT检查：可发现右心室增大、肺动脉扩张、中心肺动脉内栓子、肺实质病变（肺梗死）。CT肺动脉造影：可发现肺动脉内栓子，但是完全机化的栓子则可能为阴性。中心肺动脉内栓子也见于特发性肺动脉高压和其他一些慢性肺部疾病；

(4) 肺动脉造影和血流动力学检查：CTEPH由于血栓机化和再通，其肺动脉造影发现与急性肺血栓栓塞者不同，可呈现：杯口状充盈缺损；肺动脉呈网状或条索状狭窄；血管内膜不规则；肺动脉突然狭窄；主、叶、段肺动脉起始部完全阻塞；

(5) 导管检查用于确定肺动脉高压程度，慢性血栓栓塞的有无及程度，手术可能性，并排除其他诊断。

2. 肺血管炎

常引起肺血管广泛狭窄甚至闭塞而导致肺动脉高压，临床上表现为胸闷、气短和咯血等，胸部X线表现为肺纹理局限性稀疏，放射性核素肺通气/灌注显像也呈肺段缺损，易误诊为肺栓塞。必要时行肺血管增强CT和肺血管造影：可见肺血管多发狭窄、扭曲、管腔变细和扩张并存，管壁增厚，管腔呈鼠尾状改变，可伴发肺动脉继发血栓形成。

3. 结缔组织疾病（CTD）相关肺动脉高压

女性多见，系统性红斑狼疮和混合性组织病以青年为主，原发性干燥综合征和皮肌炎以中年为主，性别、年龄分布符合CTD的基本特点，这些特点有助于与其他类型PAH相鉴别。

4. 特发性肺动脉扩张（IDPA）

病因尚不清楚，该病的右心室压力和肺动脉压正常可资鉴别。

5. 肺间质病变

为进行性呼吸困难，干咳伴有发绀，可有杵状指，大多数患者双下肺可闻及爆破音。X线表现为肺间质病变。

处置建议

• • 分类

  肺动脉高压（PH）的临床分类（表1），根据相似的临床表现、病理、血液动力学特点和治疗策略将其分为五类

  表1  肺动脉高压临床分类

  1. 动脉型肺动脉高压（PAH）	1.1 特发性肺动脉高压（IPAH）
  	1.2 遗传性肺动脉高压（HPAH） 1.2.1 BMPR2突变 1.2.2 其他突变
  	1.3 药物和毒素诱发
  	1.4 相关因素所致 1.4.1 结缔组织病（CTD） 1.4.2 人类免疫缺陷病毒(HIV)感染 1.4.3 门静脉高压相关性肺动脉高压（PoPH） 1.4.4 先天性心脏病 1.4.5 血吸虫病
  1'. 肺静脉闭塞病（PVOD）和/或肺毛细血管瘤病（PCH）	1'.1 特发性
  	1'.2 遗传性 1'.2.1 EIF2AK突变 1'.2.2 其他突变
  	1'.3 药物、毒素和辐射所致
  	1'.4 相关因素所致 1'.4.1 结缔组织病 1'.4.2 HIV感染
  1''. 新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）
  2. 左心疾病相关性肺动脉高压（PH-LHD）	2.1 左室收缩功能障碍
  	2.2 左室舒张功能障碍
  	2.3 心脏瓣膜疾病
  	2.4 先天性/获得性左室流入道/流出道阻塞和先天性心肌病
  	2.5 先天性/获得性肺静脉狭窄
  3. 肺疾病和/或缺氧导致的肺动脉高压	3.1 慢性阻塞性肺疾病（COPD）
  	3.2 间质性肺疾病
  	3.3 其他兼有限制性和阻塞性通气功能障碍的肺疾病
  	3.4 睡眠呼吸障碍
  	3.5 肺泡低通气综合征
  	3.6 慢性高原病
  	3.7 肺发育不良性疾病
  4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）	4.1 慢性血栓栓塞性肺动脉高压
  	4.2 其他肺动脉阻塞性疾病 4.2.1 血管肉瘤 4.2.2 其他血管内肿瘤 4.2.3 动脉炎 4.2.4 先天性肺动脉狭窄 4.2.5 寄生虫病(包虫病)
  5. 机制不明和/或多因素所致肺动脉高压	5.1 血液系统疾病：慢性溶血性贫血、骨髓增生性疾病、脾切除
  	5.2 全身性疾病：结节病、肺朗格汉斯组织细胞增多症、淋巴管肌瘤病
  	5.3 代谢性疾病：糖原贮积病、高雪氏病、甲状腺疾病
  	5.4 其他：肺肿瘤栓塞性微血管病、纤维性纵隔炎、慢性肾衰竭(接受/不接受透析)、局限性肺动脉高压

  
  

  • 诊断流程

  

  图1  PH诊断流程

  
  

  • 严重度评估

  表2  PH严重度评估表

  评估项目	预后评估 （估计的1年死亡率）	低危<5%	中危5%-10%	高危>10%
  医学评估和功能分级	右心衰竭的临床表现	无	无	有
  	症状进展	无	慢	快
  	晕厥	无	偶发晕厥	反复晕厥
  	世界卫生组织功能分级( WHO–FC )	Ⅰ、Ⅱ	Ⅲ	Ⅳ
  6MWD/Borg评分	6MWD	>440m	165-440m	<165m
  心肺运动试验	心肺运动试验	最高氧耗>15ml/min/kg(>65%预计值) 二氧化碳斜率(VE/VCO2slope)<36	最高氧耗11-15ml/min/kg (35%-65%预计值) VE/VCO2slope36-44.9	最高氧耗<11ml/min/kg (<35%预计值) VE/VCO2slope≥45
  基础试验室检查	NT-proBNP	<300ng/L	300-1400ng/L	>1400ng/L
  影像学	超声心电图、心脏核磁	右心房面积<18cm2无心包积液	右心房面积18-26cm2无少量或心包积液	右心房面积>26cm2心包积液
  血流动力学	-	右心房压(RAP)<8mmHg 心脏指数(CI)≥2.5L/min/m2 混合静脉血氧饱和度(SvO2)>65%	RAP 8-14mmHg CI 2.0-2.4L/min/m2 SvO2 60%-65%	RAP>14mmHg CI<2.0L/min/m2 SvO2<60%
  注：偶发晕厥：快速或猛烈运动时偶发晕厥，或稳定期患者偶发直立性晕厥；反复晕厥：轻微或日常活动时反复发作晕厥

  
  

a一些WHO分级Ⅲ级患者可能为高危组 b初始联合使用安贝生坦和他达那非被证实在延缓临床治疗失败方面，优于单药使用安贝生坦或他达那非。 c优先考虑静脉单药使用依前列醇，因其单药使用能够降低高风险PAH患者3个月的死亡率。 d还应考虑球囊房间隔造口术

图2  肺动脉高压的治疗流程

• 表3  对一般治疗的建议

  推荐	推荐级别	证据水平
  PAH患者避免怀孕	Ⅰ	C
  PAH患者接受疫苗注射以防流感和肺炎球菌感染	Ⅰ	C
  应该对PAH患者进行社会心理学关怀	Ⅰ	C
  身体条件允许的PAH患者应在监护下行运动康复治疗	Ⅱa	B
  WHO FC为Ⅲ、Ⅳ级以及动脉血氧持续低于8kPa（60mmHg）的PAH患者，在乘坐飞机时应注意吸氧	Ⅱa	C
  对于择期手术的患者，如可能应避免全身麻醉而采用硬膜外麻醉	Ⅱa	C
  不推荐PAH患者进行过度体力活动，避免患者症状加重	Ⅲ	C

  
  

• 对有血管反应性的患者使用高剂量CCB进行起始治疗，无血管反应性PAH患者用其他肺动脉高压药物进行治疗，如前列环素类、内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂等

• • 若药物治疗效果不佳，给予进一步的治疗，包括药物的联合使用、重症监护管理、房间隔气囊造口术、肺移植

  表4 进一步治疗推荐

  措施/治疗方案	推荐级别和证据水平
  	WHO-FC Ⅱ		WHO-FC Ⅲ		WHO-FC Ⅳ
  肺动脉高压患者因或不因并发症导致的心率快(>110次/分)，低血压(收缩压<90mmHg)，少尿及乳酸水平升高，推荐进入ICU住院治疗	-	-	-	-	Ⅰ	C
  低血压患者推荐应用强心治疗支持	-	-	Ⅰ	C	Ⅰ	C
  最大量药物治疗未能取得显著临床疗效的患者推荐进行肺移植	-	-	Ⅰ	C	Ⅰ	C
  最大量药物治疗失败的患者可考虑行球囊房间隔造口术	-	-	Ⅱb	C	Ⅱb	C

  
  

• CTEPH

1. 诊断流程

注：CTEPH=慢性血栓栓塞性肺高压；PAH=动脉型肺动脉高压 a只行CT肺动脉造影可能漏诊慢性血栓栓塞性肺动脉高压

图3  慢性血栓栓塞性肺动脉高压诊断流程

2. 治疗流程

注：PH=肺高压；BPA=球囊房间隔造口术；CTEPH=慢性血栓栓塞性肺动脉高压。 a技术上可以手术的患者，如果风险收益比例欠佳，也可考虑行BPA术 b在一些诊疗中心特定药物治疗和BPA同时进行

图4  慢性血栓栓塞性肺动脉高压治疗流程

3. CHEPH外科PEA（肺动脉内膜剥脱术）推荐使用深低温停循环术（ⅠC）；干预性BPA可考虑应用于技术层面上不能PEA手术或PEA风险收益比例欠佳的患者（ⅡbC）；暂不推荐对无症状的PE患者筛查CHEPH（ⅢC）；有症状且归类为外科术后持续或再发的CTEPH或不能手术的CTEPH，推荐使用利奥西呱（ⅠB），也可考虑使用批准用于治疗PAH的非常规使用药物（ⅡbB）

• 与成人先天性心脏病相关的肺动脉高压

1. 根据肺循环血管阻力和肺循环血管阻力指数，进行患者评估，确定其肺分流手术治疗可能性（ⅡaC）

2. 氧疗可使动脉血氧饱和度不断增加并减少症状（ⅡaC）

3. 如果血液高黏症状已存在，当红细胞压积>65%时，通常应放血并结合等容治疗（ⅡaC）

4. 患者血浆中铁蛋白水平低可考虑补铁治疗 （ⅡbC）

• 结缔组织病相关的肺动脉高压

结缔组织病相关的PAH患者的治疗与IPAH的治疗相同（ⅠC）

• 门静脉高压相关的肺动脉高压

1. 门静脉高压相关PAH患者推荐到有管理两种疾病的专家的中心治疗（ⅠB）

2. 与其他PAH的治疗流程相同，但应考虑肝病的严重程度（ⅠC）

3. PAH治疗反应良好的患者可考虑肝移植（ⅡbC），严重未控制的PAH属肝移植的禁忌（ⅢC）

• PVOD/PCH

推荐根据临床表现、查体、气管镜 、影像学等联合诊断PVOD/PCH（ⅠC），诊断一经确立应转诊到移植中心进行评估（ⅠC）

• PH-LHD

1. 在考虑评估PH-LHD前，推荐找到其他引起PH病因（如慢性阻塞性肺疾病、呼吸睡眠暂停综合征、肺栓塞、慢性血栓栓塞性肺动脉高压）并进行有效治疗（ⅠC）

2. PH-LHD患者合并严重毛细血管前因素（表现为高DPG和/或高PVR）应当由PH专科中心进行全面诊断及制定个体化治疗方案（ⅡaC）

3. 肺血管反应性试验的作用及重要性在PH-LHD患者中未确定。考虑行心脏移植和/或左心室辅助装置植入术的患者除外（ⅢC）

4. PAH患者的治疗不推荐用于PH-LHD患者（ⅢC）

• 肺部疾病和/或缺氧相关的肺动脉高压

1. 肺部疾病和/或缺氧相关肺动脉高压的患者推荐优化治疗基础肺部疾病，包括对慢性低氧血症的患者进行长期氧疗（ⅠC）

2. 严重PH/严重右心室衰竭的患者推荐至PH专科中心进行个体化治疗（ⅡaC）

3. 不推荐PAH药物用于治疗肺部疾病相关肺动脉高压的患者（ⅢC）

4. 以上推荐不适用于非肺移植对象的终末期肺病患者

• 儿童肺动脉高压

1. 儿童PH患者诊断及确定其病因学类型推荐使用上述诊断流程和治疗流程（ⅠC）

2. 儿童PH患者应当考虑联合用药，评估风险因素应当考虑特定的儿科指标（ⅡaC）

• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染相关的PAH

与HIV感染相关的PAH应与IPAH患者的治疗相同，还应考虑合并症及药物相互作用（ⅡaC）

用药建议

• 氧疗：动脉血氧分压持续低于8kPa(60mmHg)的PAH患者，应给予长期持续性氧疗（ⅠC）

• 利尿剂：对于有右心衰竭和体液潴留的PAH患者，应给予利尿剂治疗（ⅠC），使用中注意监测血钾

• 地高辛

1. 用药指征：右心室明显扩张、基础心率大于100次/min、心室率偏快的心房颤动等

2. 绝对指征：为心输出量低于4L/min或心搏指数低于2.5L/min/m²

• 华法林：为了对抗肺动脉原位血栓形成，一般使INR控制在1.5-2.0之间

• 多巴胺：重度右心衰竭（心功能Ⅳ级）和急性右心衰竭患者首选的正性肌力药物，起始剂量为3-5μg/kg/min，可逐渐加量到8-10μg/kg/min甚至更高

• 钙通道阻滞剂

1. 用药指征

只有急性肺血管扩张试验结果阳性的患者才能从中获益，建议其中基础心率较低的患者选择二氢吡啶类，基础心率较快的患者选择地尔硫䓬

根据急性血管反应性试验判定能否长期使用钙通道阻滞剂（CCB）治疗（见下表）

2. 剂量和用法

(1) 推荐使用短效药物，小剂量开始，在体循环血压没有明显变化的情况下，争取数周内逐渐加至最大耐受剂量，然后维持

(2) 应用1年后复查急性肺血管扩张试验，结果阳性才可继续使用

3. 不适用人群：艾森曼格综合征的患者不建议用CCB治疗（ⅢC）

• 前列环素类药物

1. 用药指征：肺血管扩张试验阴性的高危初始治疗患者

2. 剂量和用法：初始联合用药应当包括前列环素类药物。优先考虑用静脉依前列醇

• 内皮素受体拮抗剂

1. 波生坦

(1) 适于人群：WHO-FCⅢ级伴有艾森曼格综合征的PAH患者（ⅠB）

(2) 剂量和用法：初始剂量62.5mg，口服，每天2次，连用4周后加量至125mg，每天2次维持治疗，建议治疗期间至少每月监测1次肝功能

2. 安倍生坦：高选择性内皮素受体拮抗药，可提高6分钟步行距离，延缓临床恶化时间

(1) 适于人群：艾森曼格综合征的患者（ⅡaC）

(2) 剂量和用法：每日口服一次

(3) 不良反应：较少，偶可引起水肿或间质性肺炎加重

• 5型磷酸二酯酶抑制剂：能改善心肺血流动力学状态和运动耐量

1. 常用药物和剂量

(1) 西地那非：20-80mg每日3次

(2) 伐地那非、他达那非等

(3) 利奥西呱（Riociguat）: 已上市，国内目前没有

• 一氧化氮（NO）

1. 适用人群：新生儿持续性肺高压，需机械通气的低氧性呼吸衰竭

2. 不良反应：NO治疗产生毒性代谢产物，有潜在毒性

• 肺血管扩张剂的联合用药

1. 初始联合用药或单药用药效果欠佳，推荐双药或三药序贯联合使用

2. 艾森曼格综合征的患者（ⅡbC）、儿童PH患者（ⅡaC）应当考虑联合用药

• 以下情况可以使用抗凝剂

1. 所有CTEPH患者都需终身抗凝治疗（ⅠC）

2. 先天性心脏病相关PAH，在没有大咯血的情况下，肺动脉血栓形成、或有心力衰竭的患者（ⅡbC）可用口服抗凝剂

3. 结缔组织病相关的肺动脉高压，根据个体差异及有无血栓形成倾向（ⅡbC）决定是否使用口服抗凝剂

4. 对于特发性肺动脉高压、可遗传性肺动脉高压及食欲抑制剂相关性肺动脉高压的患者，应给予口服抗凝剂治疗（ⅡbC）

• 以下情况不推荐使用抗凝剂

1. 门静脉高压相关的PAH患者（ⅢC）

2. HIV感染相关的PAH，因缺少风险与疗效的数据，不推荐抗凝治疗（ⅢC）

• 可考虑对PAH患者给予纠正贫血和/或铁剂贮备的治疗（ⅡbC）

• 不推荐PAH患者使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂、伊伐布雷定等药物，除非需治疗相关并发症(例如高血压、冠心病、左心衰竭) （ⅢC）

检查建议

• 血常规、血生化、甲状腺功能、抗核抗体、自身抗体、HIV抗体、肝炎病毒等

• 肝功能和动脉血气分析：可识别潜在的气道或肺实质疾病。肺功能检查伴有一氧化碳弥散能力是PH患者的初始评估项目（ⅠC）

• 六分钟步行距离（6MWD）：评估生存率的独立预测因子，判断疗效的重要参数

• 心电图：PH显示右房增大或右室肥厚，但心电图正常不能除外PH的诊断

• 胸部X线：主要表现为中央肺动脉扩张和远端血管“截断”（减少）征

• 胸部高分辨率CT和增强CT：分别用于识别肺部疾病和CTEPH的患者。所有PH患者应行高分辨率CT检查（ⅡaC）

• 经胸超声心动图

1. 在PH的诊断中至关重要，可反映PH对心脏造成的影响并通过连续波多普勒测量估算肺动脉压

2. 疑诊PH时超声心动图是首选的无创性检查（ⅠC）。并依据超声心动图结果决定患者是否需心导管检查

3. 推荐对无症状伴全身性硬化的硬皮病患者进行静息超声心动图筛查，并每年进行超声心动图，弥散通气功能及生物标志物的检测（ⅠC）

4. 对出现症状的肝病或门静脉高压患者以及所有准备进行肝移植患者均应进行超声心电图检查筛查PH（ⅠB）

5. 推荐使用超声心动图用于疑似肺部疾病相关肺动脉高压患者的非损伤性诊断评估（ⅠC）

6. 不推荐无症状的HIV患者使用超声心动图筛查PH（ⅢC）

• 肺通气/灌注扫描

怀疑CTEPH是导致肺动脉高压的原因时应该检查，若见多段灌注缺损，应疑诊第4型——CTEPH

• 多导睡眠监测：适于肥胖、疑诊OSAHS所致第3类PH者

• 心脏核磁成像：准确评估右心室内径、形态和功能

• 腹部超声：腹部超声推荐用于筛查门静脉高压（ⅠC）

• 肺动脉造影：并非PAH常规检查项目。肺动脉CTA可诊断CTEPH（ⅠC）。CTEPH患者应考虑做肺动脉造影术（ⅡaC）

• 右心导管检查（RHC）和急性肺血管扩张试验

1. 用于确诊PAH和CTEPH，评估血液动力学损害的严重度，并且对部分患者可以行肺循环的急性血管扩张试验

2. 急性血管扩张试验仅应在肺动脉高压治疗中心开展，适用于IPAH、HPAH和药物相关PAH，以发现可以用高剂量钙通道阻滞剂治疗的患者（ⅠC）

3. 所有怀疑有与CTD相关的PAH病例中，都需做RHC（ⅠC）

4. 不推荐疑似肺部疾病相关肺动脉高压的患者行RHC检查。可能影响后续治疗结果（如肺移植、替代诊断为PAH或CTEPH，将入组临床试验）的除外（ⅢC）

• PAH患者不推荐行开胸或胸腔镜肺活检（ⅢC）

• 在没有组织学证实的条件下，证实双等位基因EIF2AK4突变推荐用于确诊遗传性PVOD/PCH（ⅠB）

患者指导

• 肺动脉高压患者建议评估项目和随诊时间（见下表）

诊断依据

• 结合临床表现和危险因素识别可疑的肺动脉高压的患者（超声心动图显示sPAP≥50 mmHg）

• 对高危/或疑诊患者行血流动力学检查，明确是否存在肺动脉高压，其血流动力学诊断标准为

1. 在海平面，静息状态下，右心导管检查测肺动脉平均压（mean pulmonary artery pressure, mPAP）≥25 mmHg

2. 如果针对第一大类肺动脉高压，同时还需要肺动脉楔压（pulmonary artery wedge pressure, PAWP）＜15 mmHg，肺血管阻力≥3 wood单位

• 对证实肺动脉高压患者进行病因学分析和临床归类

• 对肺动脉高压进行临床评估和功能评价